[发明专利]膜衣用作口服剂型的味道掩蔽包衣的用途

说明书

本发明涉及膜衣用作口服剂型、特别是药物剂型的味道掩蔽剂的用途，所述膜衣包含聚乙酸乙烯酯，选自成膜水溶性聚合物、水不溶性溶胀聚合物和/或细颗粒隔离剂的亲水性添加剂。还涉及这类剂型的生产方法。

口服剂型是患者以溶液、乳液、悬浮液、胶囊和片剂形式服用的、具有最重要价值的是固体剂型，因为它们具有良好的给药性、包装、运输性、稳定性以及摄取容易等特点。许多药物都有苦味，这就是为什么必须阻止药物与口腔及咽部粘膜接触或者必须将苦味掩盖起来的原因。

对于不经咀嚼而吞咽的固体剂型来说，有可能将整个剂型保护起来，例如通过将其包装在胶囊中，通过给片剂加一个包衣层，或者通过生产成非常硬且缓慢分解的片剂。但是，这种掩蔽味觉的方法不能应用于在给药前或在给药过程中分解的剂型，例如通过咀嚼或溶解/分散于水中给药的剂型。儿童、老年人和许多其他患者在服用未分解的片剂和胶囊时都有困难。

不允许采用小的、容易吞咽的片剂剂型的活性成分应当制成液体剂型或咀嚼片剂。由于液体剂型没有上述的优点，因此后者是更可取的。

咀嚼片剂的一个众所周知的问题是在咀嚼过程中会出现活性成分的令人厌恶的味道。活性成分的味道可以通过加入调味剂和甜味剂使苦味在咀嚼过程中被掩蔽起来而得到改善。为了在咀嚼过程中用调味剂和甜味剂充分掩蔽活性成分的味道，经常需要加入高比例的物质，因此以这种方式可能仅能生产出活性成分浓度低的片剂。

这种味道掩蔽法可用于活性成分浓度较低的儿童用剂型，因此用于掩蔽味道的必需比例的调味剂和甜味剂不会使该片剂太大。对于许多活性成分，例如布洛芬，由于其味道非常重，因此不可能用这种方法达到足够的掩蔽效果。

另一种掩蔽咀嚼过程中活性成分味道的可能方法是包衣。将含有活性成分的成型制品用味道掩蔽包衣包敷，然后压缩成片。在咀嚼片剂的过程中，包衣阻止了活性成分的释放，因而没有苦味产生。为了避免延迟发挥作用，必需要求咀嚼片剂被吞咽后活性成分迅速释放。

美国专利4415547中公开了一种用于生产延迟释放活性成分的片剂的包衣。其中小颗粒用一种有机喷雾溶液包敷，该溶液由亲水性聚合物(PVP)、疏水性聚合物(乙基纤维素)和其它常规包衣成分组成，然后加入其它赋形剂，压缩成片。

EP 317274公开了一种基于乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的味道掩蔽包衣。其中将聚合物溶于有机溶剂，喷雾溶液的固体含量在8％-10％之间。据称用于掩蔽味道所必需的量为12-15％重量。

EP 523847公开了一种由甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性丙烯酸酯和一种纤维素酯加上PVP组成的聚合物混合物。其中将10％强度的有机溶液喷洒到想要包敷的药物活性组合物上。

在EP 570606中，利用疏水性聚合物(EA:MMA)和水不溶性膨胀聚合物的结合物来掩蔽味道。水不溶性聚合物的加入另外具有降低疏水性聚合物粘性的作用，从而避免包衣颗粒互相粘着。

本文中所列的包衣原料具有弹性太低的缺点。当这类包衣颗粒在压片过程中或在口腔里的咀嚼过程中受到较强的机械应力时，这会导致它们形成裂隙，活性成分在经过口腔的过程中通过这些裂隙扩散并产生苦味。

除了不佳的味道掩蔽效果外，这些膜衣中有许多会导致加工问题，诸如象颗粒或晶体粘着。

此外，已公开的用于掩蔽味道的大多数聚合物是加入到有机溶剂中。众所周知，有机喷雾溶剂具有高成本、对人和环境有危险等缺点，最后但重要的一点是，在药剂中有残留量。

本发明的一个目的是提供一种用于掩蔽口服剂型、特别是药物剂型味道的聚合物，它没有上面所列的那些缺点。

我们已发现，该目的是通过使用一种膜衣达到的，该膜衣包含：

a)聚乙酸乙烯酯

b)亲水性添加剂

c)其它常规包衣成分

d)以及适当时，一种生理学上容许的酸。

用于掩蔽含有药物的成型制品的味道的、基于聚乙酸乙烯酯和亲水性添加剂的包衣可以直接应用于片剂，或者随后与其它常规片剂赋形剂一起压缩成片剂。聚乙酸乙烯酯分散体不是用有机溶剂制备的，因此具有在含水分散体中固体含量高的优点，这可以使加工时间更短，从而大大节省能源和时间。

与溶液相比，它们还具有在喷雾悬浮液中固体含量高的优点，这可以使加工时间更短，从而大大节省能源和时间。

由于该包衣原料的可塑性强并因此具有与机械性能有关的高稳定性，所以它能完美地适用作含有药物的成型制品的味道掩蔽包衣，并可进行压片而不会对该包衣造成破坏。