[发明专利]氨基甲酸酯类化合物及其制法

说明书

本发明专利申请是申请日为1995年9月21日，申请号为95190934.7，名称为“新氨基甲酸酯类化合物及其制法”的发明专利申请的分案申请。

本发明一般涉及新的、可用作中枢神经系统疾病的药物的对映体氨基甲酸酯类化合物，更具体地涉及衍生自(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，及其中间体(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯。此外，本发明涉及制备该新氨基甲酸酯类化合物的方法。

氨基甲酸酯类已有效地用于治疗中枢神经系统(以下简称“CNS”)疾病，尤其是作为抗癫痫药和作用于中枢的肌肉松弛药。例如，在J.Am.Chem.Soc.，73,5779(1951)中报道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)，并且在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104,229(1952)中确定了其药理活性。

美国专利3,256,728揭示了以下列通式A表示的化合物是CNS疾病的有用的药物治疗剂：其中，R₁是氨基甲酸酯或亚甲基氨基甲酸酯；R₂是含1或2个碳原子的烷基，含1或2个碳原子的羟基烷基，羟基或氢；R₃是氢或含1或2个碳原子的烷基；而Z是卤素如氟、氯、溴或碘，甲基甲氧基，苯基，硝基或胺基。

此外，其他公开的、作为治疗CNS疾病的非常有用的治疗药物的氨基甲酸酯类化合物，尤其是作为抗癫痫药和作用子中枢的肌肉松弛药的，包括美国专利2,884,444中的2-苯基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)和美国专利2,937,119中的异丙基2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二(氨基甲酸酯)(isopropyl meprobamate)。目前，对这些氨基甲酸酯类化合物的各种研究正在本领域中活跃地进行。

在本发明人的深入而广泛的研究探索的基础上，已发现由下列通式I和II表示的氨基甲酸酯类化合物可用于治疗和预防CNS疾病其中包括神经性肌痛、癫痫和大脑中风：其中，R是或其中X是氧原子或硫原子；而Y是卤素、三氟甲基或含1-3个碳原子的低级烷基。

此外，利用生物体内单一对映异构体比外消旋混合物高得多的活性，本发明人开发了式I和II的对映体，这些对映体从未发现过，并且将其用作针对CNS疾病的药用活性成分。

式I和II的氨基甲酸酯类化合物是手性分子，其碳的手性中心位于2-丙基，可以有(S)或(R)-构型。

因此，本发明的一个目的是提供新的由式I和II表示的(S)-对映体化合物，它们具有针对中枢神经系统疾病的药用活性。

本发明的另一目的是提供一种在短时间内，高产率和高纯度地制备式I和II的化合物的方法。

式II的化合物的制备可以通过，在芳香烃和卤烃的混合物中，在胺类碱的存在下，用光气处理下式III表示的(R)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇，随后再用无水氨处理：其中R的定义同上。

可供使用的芳香烃包括苯、甲苯和二甲苯，卤烃可选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯乙烷的一组化合物。优选的溶剂是甲苯和二氯甲烷的混合物。

作为胺类碱，可使用安替比林、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或吡啶，其中优选具有立体(空间)位阻的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或安替比林。

当与光气反应时，温度维持在-30至0℃，而与无水氨反应时，温度维持在-70至0℃。

使用时，无水氨被冷凝成液态。其加入量为过量10-100当量，更佳地为过量25-50当量。

根据本发明，式I的化合物可以用式II表示的(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯，在缓冲液中经水解酶的催化反应转化而得。将(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯通过酶促水解而转变成(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，可以高产率和高光学纯度地在短时间内完成。

一般，与化学催化剂相比，酶具有更高的催化活性而且产生的副产物更少。此外，因为将(S)-3-乙酰氧基-2-芳基丙醇氨基甲酸酯通过酶促水解而转化成(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯的过程是在低温下，于中性水溶液如磷酸盐缓冲液中进行的，因此可消除由酶引起的副反应。在水解之后，所使用的酶可以仅通过过滤而几乎完全去除，不会降低产物产率。因此，本发明在时间和成本上很有优势。