[发明专利]制备甲壳质衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备甲壳质衍生物的方法，并涉及一种用于分离光学异构体的包括本发明方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的试剂。

把本发明的用于分离光学异构体的试剂用于光学分辨包括医药、食品、农业化学品、香料等的各种手性化合物。

现有技术

许多有机化合物为光学异构体，它们的物理或化学性质完全相同，如沸点、熔点和溶解度等物理性质相同，但其生物活性不同。这是因为大多数构成生物的蛋白质和糖是由两种之一的光学异构体组成的，由此对其它光学异构体的作用方式不同，从而产生了不同的生物活性。特别在药物制剂领域，经常会出现光学异构体之间效果和毒性差别显著的情况。因此卫生和福利部在“药物制剂制备指南”中指出“当正被讨论化合物为消旋体时，希望对每一种异构体的吸附性、分布、新陈代谢和排泄进行测试”。

如上所述，光学异构体的物理或化学性质完全相同，如沸点、熔点和溶解度等物理性质相同，从而当用常规分离手段时不能对其进行分析。因此，已广泛研究可容易且准确分析各种光学异构体的技术。作为一种满足这些要求的分析手段，已提出了高效液相色谱法(HPLC)的光学分辨，特别是HPLC的手性柱光学分辨。这里所指的手性柱使用手性辨别剂本身或在适宜载体上承载有手性辨别剂的手性静止相。目前为止，开发的手性辨别剂包括：如光学活性聚甲基丙烯酸三苯基甲基酯(JP-A57-150432)、纤维素或直链淀粉衍生物(Y.Okamoto,M.Kawashima and K.Hatada,J.Am.Chem.Soc.,vol.106,No.18,5357-5359(1984))、卵类粘蛋白(JP-B63-307829)等。HPLC的许多这些手性静止相中，已知承载在硅胶上的具有纤维素或直链淀粉的光学分辨柱对非常多的化合物具有高手性分辨能力。

近年来，测试了工业规模的通过光学活性液相色谱的制备分离，其包括结合手性静止相和模拟移动床处理(Prarm Tech Japan,Vol.12,No.1(1996),pp 43-52)，并要求手性静止相具有更好分离所要化合物的更高分离因子α，从而不仅完全分离且提高了制备分离的产率。

同时，广泛进行了调查，发现了具有较高α值的非纤维素、直链淀粉多糖的具有更高的手性分辨能力的多糖。

由于甲壳纲动物中具有资源丰富的甲壳质和壳聚糖是可以大量获得的便宜多糖，因此是期望用于开发上述制备的、手性鉴别剂的有吸引力的材料。然而，Matlin等人在文章中(Chirality,8,13l-135(1996))报道：甲壳质的氨基甲酸酯衍生物的手性鉴别力差，由此认为其衍生物没有纤维素和直链淀粉具有的手性鉴别力高。在该报道中，Matlin等人制备了用于光学异构体的分离试剂，其作法是：把两种购自Sigma Ltd.和CETEDER Ltd.的作为原料的甲壳质在吡啶中进行衍生反应、接着把生成的化合物承载在硅胶上，其中吡啶是制备纤维素或直链淀粉的氨基甲酸酯衍生物常用的溶剂。在衍生反应中的详细条件是：在搅拌下在吡啶中把甲壳质加热24小时，然后向其中加入3.5当量的异氰酸苯酯或异氰酸3,5-二甲基苯酯，并把该混合物继续反应72小时。

因此，本发明的目的是提供具有高手性鉴别力的甲壳质衍生物的制备方法和含有该甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。

本发明的公开

本发明人通过努力解决了上述问题而完成了本发明。

即，本发明提供了制备甲壳质衍生物的方法，包括在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物存在下制备甲壳质衍生物，并提供了含有该方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。

本发明的甲壳质衍生物在一部分羟基中含有酯键、氨基甲酸酯键或醚键。优选甲壳质衍生物含有每葡萄糖单元0.1或更多的酯键或氨基甲酸酯键。

甲壳质衍生物的制备可为：让甲壳质与具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物反应。具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物是异氰酸衍生物、羧酸、酯化合物、酰基卤、酰胺化合物、卤素化合物、醛、醇、具有其它离去基团的化合物、或其脂族、脂环、芳香或杂环化合物。

优选在0.1-20g氯化锂溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺的溶液中进行反应。

另外，本发明还提供了一种分离光学异构体的方法，其中把由上述方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂，以及由上述方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂在分离光学异构体中的应用。

发明详述

下面，更详细介绍实施本发明的方式。