[发明专利]新透析法

说明书

发明领域

本发明涉及到凝血酶抑制物的一种新用途，具体是低分子量凝血酶抑制物。

引言

血液透析是一种清除肾脏功能障碍或肾衰竭患者血液的废物和毒素的方法。血液或者经人造动静脉瘘管，或者临时性或永久性内部导尿管，并流经“人造肾”或透析器，由循环中排出并返回。

透析器在设计和性能上多种多样，但是都包括透析膜和透析溶液。这种溶液包含基本的电解质盐和缓冲剂，它们包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和醋酸。以恢复电解质平衡常态为目的，仔细选择浓度(有时对于每个患者不同)。

透析液，含有葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸和EDTA，可通过采用无菌无热原水仔细地调节浓缩储存液(透析浓缩液)来制备，或者可立即使用的形式提供。

在透析中，毒素通过经透析膜扩散清除，从而恢复血液至其正常状态。然而，此方方法必需以规律的间隔重复(例如，一周两至三次，时间四至六小时)。

在慢性肾衰患者的血液透析中，天然的血液凝结过程，可能会发生在透析膜和血流管道上，引起包括无效过滤和/或透析期过早终止的显著问题。

目前可用的用于防止这个问题的最广泛的方法包括，预先服用非肠道大丸剂量的抗凝血剂。抗凝血剂化合物可以是肝素，它可以以未分级(UH；MW近似5000至30000)或低分子量(LMWH；MW大约4000)的形式使用。肝素大丸的静脉内给药通常在实施透析之前进行。

尽管预先服用肝素减轻了例如上述的那些问题，它并不是一个完全令人满意的解决方法，并且确实经常观察到进一步的并发症。例如，可用于个体患者的有效剂量的肝素必须通过滴定预先确定，以避免过量或剂量不足，这会分别引起出流，和在透析膜和血流管道的凝结。错误剂量因而引起严重的出流或透析期的过早终结。此外，该化合物可经透析滤器流失，其中抗凝血剂的作用在透析过程中减少，导致透析瘘管或导管栓塞闭合。此外，肝素诱导的血小板减少症公知在慢性肾衰竭患者中的发病率为3％，在一些患者中也发生肝素诱导的骨质疏松症。低分子量的肝素也是昂贵的(比普通肝素贵大约十倍)。

因而，需要有另一种方法，在透析，特别是血液透析期间，它可提供一种安全、更可靠的和更有效的抗凝血剂作用。

现有技术

国际专利申请WO 94/29336一般和具体地公开了用作凝血酶抑制物，并且因此作为抗凝血剂的化合物。具体提及的凝血酶抑制物化合物包括HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它公知为美拉加林(melagatran，参见WO94/29336和其缩写表)。血液透析是提及的多种适应症的一种，公开的化合物可用于血液透析。

法国专利申请FR 2687070公开了其中含有肝素钠的透析浓缩液。并没有叙述低分子量的凝血酶抑制物的用途。

发明公开

我们惊奇地发现，在透析，例如血液透析之前和/或期间，上述问题可通过添加低分子量的凝血酶抑制物至透析溶液中解决。

按照本发明的第一方面，提供低分子量的凝血酶抑制物在制备通过透析，特别是血液透析，治疗需要这样治疗的患者的药物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。

“需要透析治疗”的患者的治疗是指对具有例如肾脏综合症的患者进行治疗性和/或预防性治疗(即在透析期间，提供治疗和/或预防的抗凝血剂作用(它至少部分是离体的))，包括治疗性和/或预防性治疗具有可导致肾脏综合症和/或肾衰竭(包括慢性和/或急性肾衰竭)的患者。该术语也包括治疗性和/或预防性治疗由可引起器官损伤、严重的代谢紊乱和/或死亡的化合物引起的中毒的患者。

具体而言，我们惊奇地发现，当透析溶液中有低分子量的凝血酶抑制物时，它们自由地经过透析膜，并且在膜的患者侧，因此在患者中，在整个透析期间，提供高度可预计的、可重复的和稳定浓度的抗凝血剂。

因而提供低分子量凝血酶抑制物作为可立即用于透析的透析液的部分(即，通过溶解或者分散该抑制因子于透析液中，可立即用于透析器)。然而，我们优选作为透析浓缩液的部分提供低分子量的凝血酶抑制物，这里的浓缩液通过适当的方法，在用作透析液部分之前稀释。