[发明专利]抗体用于抗癌接种的用途

说明书

本发明涉及针对人细胞膜抗原的抗体用于制备抗癌接种的药物组合物的用途。

随着杂交瘤技术的发现，使得抗绝大多数各种抗原的单克隆抗体(MAB)的产生成为可能。一般应用于所有生物学问题的该项技术在癌症研究中也起着重要作用。在过去的20年中已经生产出针对多种与肿瘤相关抗原(TAA)的MAB。TAA是在肿瘤细胞的细胞膜上优势表达并且因此而与非恶性组织区分的结构。因此，它们被认为是以特异性MAB或从这些MAB衍生的衍生物为基础的诊断或治疗应用的靶物。

针对TAA的MAB直接治疗应用以被动免疫治疗为基础，即一种MAB或一种衍生物以合适的量对癌症患者全身施用，并且只要生物体中的浓度足够高就具有治疗效果。这样的药剂的生物半衰期取决于它们的结构，并且只有几小时至几天。因此需要反复施用。但是，如果使用异种抗体(例如鼠类MAB)，这导致不期望的免疫反应，其能导致中和可能的治疗作用并导致有害的副作用(过敏性休克)。因此，这样的免疫治疗只能施用有限一段时间。

癌症免疫治疗的另一种方法以癌症患者的免疫系统的选择性激活为基础，这样来对抗恶性细胞对于恶性细胞使用各种各样类型的癌症疫苗。这些包括用自身或异源肿瘤细胞接种，用经化学修饰或经基因技术修饰的自身或异源肿瘤细胞接种，用TAA或利用化学或基因技术方法产生的分离的TAA接种，用从中衍生的肽接种，以及，最近，也用编码TAA的DNA或从中衍生的结构接种等。另一种方法以用于抗癌接种的抗-特应抗体的应用为基础。合适的抗-特应抗体可以是免疫学模拟物TAA。作为异源蛋白质(例如鼠类抗体，山羊抗体等)，它们在对人接种之后诱导强的免疫反应-与正常人免疫肿瘤抗原相反，后者因为结构本身，经常只是有低程度的免疫原性。因此，抗-特应抗体可以作为肿瘤抗原的免疫原取代物用于接种。

与在自动特异性癌症免疫治疗中使用抗-肿瘤抗体的被动免疫治疗相反，即使非常小量的一种合适的疫苗原理上足以诱导持续数月或数年的免疫性，并且如果其弱则可以通过反复接种来加强。此外，自动免疫法使得诱导体液以及细胞免疫，它们的共同作用可以导致有效保护。

总之，到现在为止描述的抗体或者它们的衍生物用于抗癌的免疫治疗的用途基本上以两个原理为基础：

-使用针对TAA的抗体或者它们的衍生物被动治疗。

-使用针对具有抗TAA的特异性的抗体的独特型的抗体或者它们的衍生物自动免疫接种(接种)。

在各种各样TAA的发现和接下来的表征过程之中，发现它们对于癌症细胞具有重要的功能。它们使得退化细胞表现出恶性表型的性质特征，例如提高的粘着能力，这在建立转移中起着重要的作用。但是，在某些阶段，这样的抗原也可以在正常细胞上表达，在那里它们负责这些细胞的正常功能。非穷举地，下面列出这样的抗原的一些实例：

-N-CAM(神经元细胞粘着分子)，其经常在神经元源的肿瘤上表达并且其影响同嗜性粘着(细胞生物学杂志(J，Cell.Biol.)118(1992)，937)。

-路易斯Y糖抗原，在大多数上皮源的肿瘤上存在，但是其在上皮组织胎发育过程中也起着重要作用。已经证明，肺癌中该抗原的表达与不好的预后密切相关，因为路易斯Y阳性癌细胞明显具有更高的转移潜力(N.Engl.J.Med.327(1992)，14)。

-CEA(癌胚抗原)，其经常在胃肠道的上皮肿瘤上存在并且其已经被鉴定为自身粘着分子(细胞(Cell)57(1989)，327)。

-Ep-CAM(上皮细胞粘着分子)，其几乎在所有的上皮源的肿瘤上表达，但是其也在大量正常上皮上存在。其已经被表征为自身-粘着分子而且因此分类为泛-上皮粘着抗原(细胞生物学杂志(J，Cell.Biol.)125(1994)，437)。

本发明解决的技术问题是提供有效预防或治疗癌症疾病的另外的方式和方法。

这些问题通过权利要求书中描述特征的实施方案来解决。

因此，本发明涉及针对人细胞膜抗原的抗体制备预防和/或治疗性抗癌症接种的药物组合物的用途。在本说明书中，术语“细胞膜抗原”涉及在细胞的细胞膜上存在的结构。这些特别包括受体，例如运铁蛋白受体，或者其它分子，例如E钙粘着蛋白或Ep-CAM。