[发明专利]用于治疗集束性头痛的抗惊厥剂衍生物

说明书

本申请要求1999年1月19日提交的序号为60/116388的美国临时申请的优先权，其内容在此引入参考。

发明背景

式I化合物是结构新颖的抗癫痫化合物，在动物实验中具有高效抗惊厥作用(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30，880-887，1987；Maryanoff，B.E.，Costanzo，M.J.，Sbank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，和Vaught J.L.，生物有机化学和医用化学通讯(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters)3，2653-2656，1993)。美国专利4513006保护了这些化合物。化合物之一2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯称作托吡酯，已被证实在人癫痫临床试验中作为单纯和复合局限性惊厥及继发性大发作惊厥的辅助治疗或者单药治疗是有效的(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等，癫痫(Epilepsia)36(S4)33，1995；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，癫痫(Epilepsia)36(S4)33，1995)，并且目前已经在包括美国在内的大约20个国家上市，而且世上还有其他数个国家正处在申请批准上市的阶段，用于治疗伴有或不伴有继发性大发作的单纯和复合局限性惊厥癫痫。

最初在经典的小鼠最大电休克惊觉(MES)试验中发现式I化合物具有抗惊厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.E.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAEEA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，癫痫(Epilepsia)35 450-460，1994)。接下来的研究则揭示式I化合物在大鼠MES试验中也高度有效。最近发现，托吡酯在数种啮齿动物癫痫模型(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)25483-89，1994)，和点燃惊厥动物模型(A.WAUQUIER和S.ZHOU，癫痫研究(Epilepsy Res.)24，73-77，1996)中能够有效阻断惊厥。

集束性头痛是与相当苦难有关的极痛苦的疼痛性病症，其具有发作严重、持续时间短暂、单侧眶-颞部疼痛的特征，同侧的自主机能障碍和进行性失调(A.Kudrow，集束性头痛的病因(The pathogenesis of a cluster headache)，Curr.Opin.Neurol.7：278-282，1994；国际头痛协会头痛分类委员会，头痛、颅神经痛和面神经痛的分类和诊断标准，头痛(Cephalgia)S7：1-96，1988)。尽管治疗常常是成功的，但是有些患者具有顽固性疼痛。因而，仍存在对集束性头痛有效治疗的需要。

用托吡酯对5例病人进行治疗的研究已经揭示了未曾了解的药理特性，这些特性提示托吡酯在治疗集束性头痛中有效。

发明公开

业已发现下式I化合物适宜治疗集束性头痛：其中，X是O或者CH₂，而R₁、R₂、R₃、R₄和R₅的定义见后面。

优选实施方案详述