[发明专利]制备链烷二醇衍生物方法

说明书

技术领域本发明涉及制备链烷二醇衍生物的方法。

发明背景通式(II)链烷二醇衍生物：以及特别是旋光性(R)-或(S)-链烷二醇衍生物可用作农用化学品或药物的构建单元。为了获得这样的衍生物，已有一种已知方法，包括用氢化铝锂或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠将羟基羧酸酯(例如旋光性2-羟基丙酸酯或旋光性3-羟基丁酸酯)或通过用二氢吡喃将上述酯的羟基保护所获得的化合物还原。

然而，从安全的角度来看，上述氢化铝锂和二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠难以在工业上以大批量操作。因此，使用易于在工业上操作的硼氢化钠进行上述还原的方法已成为活跃的研究领域。

然而，使用硼氢化钠通常不能将酯基还原成醇基[《四面体》Tetrahedron，第35卷，567页(1979)]。因此，长期以来已经尝试了多种反应条件。例如，人们提出了包括在路易斯酸(例如氯化铝)存在下进行该反应的方法[《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.，第78卷，2582页(1956)]，和包括在金属盐(例如氯化锂、溴化锂或溴化钾)存在下进行该反应的方法[第77卷，6209页(1955)]。

人们还提出了下述方法：包括将硼氢化钠悬浮在四氢呋喃或叔丁醇中、并在回流条件下向其中缓慢加入伯醇(例如甲醇)的方法[《日本化学会公报》Bull.Chem.Soc.Jpn.，第57页，1948页(1984)]，使用醚类溶剂与伯醇的混合溶剂的方法[《合成通信》Synlett.，1636页(1999)：WO98/8793]，使用聚乙二醇作为溶剂的方法(JP-A-10-507996)，使用1，2-二氯乙烷与甲醇的混合溶剂的方法(JP-A-1-250369)等。

然而，在依据任一上述已知方法进行还原来制备通式(II)链烷二醇衍生物的过程中存在着各式各样的问题。例如，在使用路易斯酸或金属盐的方法中，加入路易斯酸或金属盐导致废料的量增加，这不是优选的；对于在回流条件下滴加伯醇的方法，当以大批量实施该方法时，会迅速产生大量氢气，这很危险。由于在使用溶剂的上述方法的工业应用中必须进行溶剂回收，因此使用醚类溶剂的方法具有的问题是，需要特殊设备来将醚从醇中分离出来和保证过氧化物的安全问题，1，2-二氯乙烷的应用由于其臭氧消耗和全球温室效应而受到限制。

因此，在本发明所属的技术领域中，没有人提出过能安全地制备通式(II)链烷二醇衍生物、同时不引起外消旋化的方法，并且一直需要开发这样的方法。

本发明的目的是解决上述问题，提供制备可用作构建单元的(R)-、(S)-或(RS)-链烷二醇衍生物的新的有效方法。

发明公开

为了实现上述目的，本发明者们对通过用硼氢化钠将相应的酯化合物还原来制备通式(II)链烷二醇衍生物的方法进行了研究。结果惊奇地发现，在非极性非质子传递溶剂，即芳烃(例如氯苯或甲苯)、脂族烃(例如己烷或庚烷)、脂环族烃(例如环己烷或甲基环己烷)等与伯醇(例如甲醇或乙醇)的混合溶剂中，室温使用硼氢化钠还原能以高收率将上述酯化合物转化成通式(II)链烷二醇衍生物，同时当酯化合物是旋光性化合物时不会引起外消旋化。基于该发现本发明得以完成。在加入伯醇的条件下于非极性溶剂中室温用硼氢化钠将酯化合物的酯基还原成醇是全新的发现，并且远远出乎本领域技术人员的预料。

实施本发明的最佳方式

下面详细地描述本发明。

本发明提供了下述发明[1]和[2]。

[1]制备通式(II)醇衍生物的方法：其中R²和R³分别独立地为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；X是氢原于或羟基保护基；且n是0或1，所述方法包括在至少一种选自芳烃、脂族烃和脂环族烃的溶剂与伯醇的混合溶剂中用硼氢化钠还原通式(I)酯化合物：其中R¹是具有1-4个碳原子的烷基；且R²、R³、X和n定义同上。

[2]依据上述[1]的方法，其中所述伯醇是甲醇。

首先描述在本发明中用作原料的通式(I)酯化合物。

在用作本发明方法的原料的通式(I)酯化合物中，通式(I)中的R¹所代表的取代基是具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基；R²和R³所代表的取代基分别独立地为氢原于，或者类似于R¹，为具有1-4个碳原子的烷基。