[发明专利]作为ABETA原纤维形成抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及新颖的哌啶和哌嗪衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。

更确切地说，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物其中X是或其中R’是基团(a)和R”是H或OH，以及R是基团(b)、(c)或(d)

或者R”和R各自是基团(c)，

其中Z是H、卤素、三氟甲基、(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基，Q^o是

-O-、-NH-CO-或单键，以及R^o是氢或羟基，

Y₁和Y₂是H，或者当X是时，其中R”是H，R是基团(d)，

Y₁与Y₂也可以一起形成-CH₂-CH₂-桥，以及R是基团(e)或(f)其中n是0至3R₁是H、(C_1-4)烷基或-SO₂-CH₃R₂是H、卤素、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基或苯基，R₃是H、(C_1-4)烷基或基团(g)

其中Z如上所定义，

R₄和R₅各自是H或者一起形成键，或者R₄是H和R₅是(C_1-4)烷氧基，

R₆是(C_1-4)烷基或基团(g)，以及

R₇是(C_1-4)烷氧基。

卤素是氟、氯、溴或碘，优选为溴、氟或氯。

任何烷基、烷氧基和烷硫基优选为直链基团。它们优选地具有1至3个碳原子，更优选地，它们是甲基、甲氧基和甲硫基。由于在式I化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物在内，都是本发明的一部分。

又一方面，本发明提供了式I化合物及其盐的制备方法，由此，a)还原式II化合物

其中X、Y₁、Y₂和R定义如上，或者b)式III化合物

其中X、Y₁和Y₂定义如上，

与式IV化合物反应，

                  R-CH₂-Q    IV

其中R定义如上，Q是卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，以及以游离碱或酸加成盐的形式回收所得式I化合物。

方法(a)和(b)是常规的还原和N-取代反应，它们可以按照熟知的方法进行，例如实施例所述。

式II中间体可以这样获得：式III化合物例如与式R-COOH的酸(R定义如上)或其反应性衍生物(例如钠盐)经过常规的酰胺形成作用。

按照优选的实施方案，钠盐是从相应的游离碱或酸加成盐形式的甲基酯制备的，例如作为对甲苯磺酸盐，如实施例6所述获得。

更普遍地，实施例6所述方法特别有利于制备游离碱或酸加成盐形式的式V甲基酯，其中R_a是羟基或(C_1-4)烷氧基，以及R_b是任选取代的(C_1-4)烷基，例如甲基、异丙基或如上所定义的基团(g)，反应从式VI化合物其中R_a定义如上，和乙氧基亚甲基氰基乙酸开始。

式V甲基酯对药学活性剂的制备来说是重要的中间体，除了其中R是基团(f)的式I化合物以外，例如还包括喹高利特(Norprolac^)和[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-羧酸4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-酰胺。

式III、IV和VI原料是已知的，或者可以按照类似于已知操作的方式加以制备，例如实施例所述。

按照熟知的方法，旋光纯形式的式I化合物可以从相应的外消旋物获得。或者可以使用旋光纯的原料。