[发明专利]肿瘤坏死因子拮抗剂及其在子宫内膜异位症上的应用

说明书

发明领域

以肿瘤坏死因子拮抗剂的治疗有效量给药治疗和/或预防子宫内膜异位。本发明的拮抗剂一般在多种分子中选择。但优选的是可溶性TNF受体。该类拮抗剂对子宫内膜异位损害的退化有用。如与其他活性成分合用可使相关的疾病如不育症得以改善。

发明背景

子宫内膜异位是妇女生殖系疾病，其特点为由于子宫内膜腺和子宫内膜腔外基质以及子宫肌肉系统的存在。最常受影响的解剖学部位为卵巢、子宫骶骨的韧带、骨盆的腹膜、直肠阴道隔、子宫颈、阴道、输卵管及外阴。一般子宫内膜异位似从直肠阴道隔较深地浸润下面组织而表面看不到，有时子宫内膜异位的病灶能出现于卵巢外的部位，如肺、膀胱、皮肤、胸膜及淋巴结。子宫内膜异位是进行性的：在开始时看到为透明的囊泡，然后在数年内变成红色并进展为黑色的纤维化损害(MacSwee，1993)。

子宫内膜异位被认为是良性疾病，但子宫内膜的损害有时会变恶性，与其他恶性疾病一样，由子宫内膜异位衍生的肿瘤是由于并发活动包括生长因子和/或致癌基因调节的变化而发生的。

子宫内膜异位是属于流行于育龄妇女中最常见的妇科疾病，此病见于育龄妇女的约5-10％(Barbieri，1988)。子宫内膜组织完全依靠雌激素而继续生长，在异位部位也是如此。因而，子宫内膜异位在妇女缺少雌激素的月经初期前和绝经期后罕见，子宫内膜的激素敏感是某些常见症状如骨盆疼痛和痛经的基础。

子宫内膜异位源自于子宫内膜细胞，从子宫播散到其他的能生存细胞可移植和生长的部位。初始细胞的散布曾有二种可能性机制解释。逆行月经为在有月经周期妇女的普通现象，可使分离的子宫内膜碎片通过月经回流液到达生殖器附近的结构，或者，子宫内膜细胞可以通过子宫静脉播散并经过淋巴系统扩展(血行或淋巴播散)，以解释生殖器结构部位外子宫内膜异位的发生。妇科手术也能发生这些播散(MacSween，1993)。

除了子宫内膜细胞播散外，其他因素诸如遗传体质(Malinak等，1980)，以及免疫学上的变化(Ho等，1997)可决定妇女对子宫内膜异位的易感性。由于子宫内膜细胞在所有妇女的月经期的腹膜液中常能见到，因此，哺乳动物应能以与免疫系统有关的方法防止子宫内膜异位的发生。一般，逃避宿主免疫反应并有足够雌激素刺激的子宫内膜细胞可以增生，形成大的、肉眼可见的病灶，子宫内膜异位因而被认为是一种动态过程，存在的损害可生长或被宿主的免疫反应消灭，而新的病灶不断地形成。

通常与子宫内膜异位相伴随的炎症反应，因其增加了腹膜液的容量及腹膜巨噬细胞的数量和活力而改变腹膜的环境。因此，有人提出单核细胞/巨噬细胞系统在子宫内膜异位的发生中起关键作用。巨噬细胞的分泌产物包括RANTES(Hornung等，1997)、白介素-6(Harada等，1997)、白介素-8(Arici等，1996a)、α-肿瘤坏死因子(Overton等，1996)、单核细胞趋化性蛋白-1(Arici等，1997)在患有这种疾病的妇女的腹膜液中被发现存在的浓度较高。患有子宫内膜异位症的妇女的免疫变化已有阐述，但它们是子宫内膜异位的起因还是子宫内膜异位所致炎症的结果则未阐明(Rana等，1996)。

关子宫内膜异位及其与其他疾病相关性的知识至今有限，甚至诊断水平亦如此。虽然子宫内膜异位被认为是不育症的主要病因，但对该疾病的病理生理学研究是矛盾的且未确定的。由于早期的损害代谢活跃，疼痛或不育症的程度与疾病的严重程度间的相关性不大。不育率高于正常群体，并在家兔研究中表明手术诱发子宫内膜异位后使生育力从75％下降至25％(Hahn等，1986)。现今发现患有骨盆疼痛的病人有71％有内膜异位，而84％的骨盆痛及不育症的患者诊断患有子宫内膜异位(Koninckx等，1991)。通常当子宫内膜异位扩展到正常的阴道结构被破坏时可发生不育症，同时当子宫内膜异位在最低限度时妊娠率正常。

子宫内膜异位影响生育也有不同途径。如白介素-6、干扰素和肿瘤坏死因子等白细胞信使都增加，反过来影响卵母细胞-精子的相互作用。从子宫内膜异位的妇女取得的血清样品在小鼠胚胎模型上发现有胚胎毒性，并在体外能抑止精子的移动(Halme，1991)，当加入重组α-肿瘤坏死因子后效力增强(Eisermann，1989)。但是，这些研究并未说明细胞因子如何影响子宫内膜异位的进展而仅显示了这些分子对精子活力和胚胎细胞的影响。