[发明专利]生物高分子纳米微粒

说明书

本发明涉及一种制备纳米微粒的方法，即本发明涉及一种制备基本上由生物高分子如淀粉构成的微粒的方法。本发明也涉及由这样方法所制得的纳米微粒。

US5,116,890中公开了基于淀粉乳液聚合物接枝的自交联胶乳。但这些胶乳需要使用不太希望的化学品，而且在许多场合下显得太过疏水。

现在发现，通过用剪切力加工生物高分子并同时进行交联，也可以使生物高分子如淀粉和其它的多糖如纤维素和树胶以及蛋白质(例如明胶、乳清蛋白)形成纳米微粒。生物高分子可以预先进行改性，例如用阳离子基团、羧甲基基团、酰化、磷酸化、羟烷基化、氧化等进行改性。优选采用淀粉和含有至少50％淀粉的淀粉与其它(生物)高分子的混合物。在进行加工的时候，所说的生物高分子具有的干物质含量优选至少为50wt％，更优选至少为60wt％。

按照本发明，用剪切力进行加工意味着机械处理，特别是在高剪切的条件下和较高的温度下(高于40℃，特别是高于60℃，但低于所说高分子的降解温度，可以高至如200℃，特别是高至140℃)进行挤出加工。剪切可以通过在每克生物高分子上施加至少100焦耳的比机械能(SME，specific mechanical energy)完成。与所用的机械加工设备有关，该最低机械能可能更高，而且当使用非明胶化的材料时，最低的SME可以更高，如至少为250焦耳/克，特别是至少为500焦耳/克。

在较高的温度下可以方便地进行机械处理。对于淀粉来说，如果采用碱性介质或者使用预先明胶化的淀粉，所说的较高的温度可以缓和一些。在机械处理过程中，生物高分子在水性溶剂如水或水/醇混合物中的浓度较高，特别是至少为40wt％，更优选至少为50wt％。在高浓度下可以施加高压(如5至150巴)，以方便加工。

除了水或水/醇混合物外，还可以有增塑剂，如多元醇(乙二醇、丙撑二醇、聚乙二醇、甘油、糖醇、脲、柠檬酸酯等)，其含量为生物高分子重量的5-40％。不过，水已起到增塑剂的作用。增塑剂的总量(即水和其它如甘油)优选为15-50％。也可以有润滑剂，如卵磷脂、磷脂或单酸甘油酯，其含量为0.5-2.5％。也可以有酸，优选固体或半固体的有机酸如马来酸、柠檬酸、草酸、乳酸、葡糖酸，或者有碳水化合物降解酶，如淀粉酶；其含量为生物高分子重量的0.01-5％。酸或酶有助于轻微的解聚，这种轻微的解聚被认为有利于形成一定大小的纳米微粒。

本发明方法的一个基本步骤是在机械处理过程中进行交联。交联优选是可逆的，即在机械处理步骤之后，交联可以部分或全部地裂开。合适的可逆交联剂包括那些在较低的水浓度下能够形成化学键、而在较高的水浓度下可以解离或水解的交联剂。这种交联方式会使得在加工过程中具有暂时较高的粘度，而在加工之后粘度较低。

可逆交联剂的实例有二醛和多醛、酸酐和混合酸酐(如琥珀酸和乙酸酐)等等，其中二醛和多醛可以可逆地形成半缩醛。合适的二醛和多醛是戊二醛、乙二醛、高碘酸氧化的碳水化合物等等。对于本发明的目的来说，乙二醛是特别合适的交联剂。

这样的交联剂可以单独使用，或者以可逆交联剂的混合物形式使用，或者以可逆或非可逆交联剂的混合物形式使用。因而，常规的交联剂如表氯醇和其它环氧化物、三磷酸盐、二乙烯基砜可以用作多糖类生物高分子的非可逆交联剂，而二醛、硫醇类等可以用于蛋白质生物高分子。交联反应可以是酸催化的或碱催化的。相对于生物高分子来说，交联剂的含量通常为0.1-10wt％。交联剂可以在机械加工的开始时就已存在，但对于非明胶化的生物高分子如粒状淀粉来说，优选交联剂稍后加入，即在加工过程中加入。

然后，将经过机械加工的、交联的生物高分子分散于适当的溶剂中，形成胶乳，溶剂通常为水和/或其它的羟基溶剂如醇，浓度为4wt％-50wt％，优选为10wt-40wt％。在分散之前，可以进行低温研磨，但温热搅拌也可达到同样好的效果。这种处理会得到一种凝胶，该凝胶会自发地或经水吸附诱导后分离成胶乳。这种粘度行为可以在应用微粒时得以利用，例如改进混合等。如果需要，可以使用上面所述的同样交联剂或其它交联剂，使分散的生物高分子进一步交联。

本发明还涉及按照上面所述使生物高分子特别是淀粉增塑并进行交联所得到的挤出物。该挤出物的特征是，在水性溶剂中进行溶胀后，显示出粘度下降，并产生纳米微粒的分散液；所说的水性溶剂可以为水，或者为至少50％的水与可与之混溶的溶剂如醇的混合物。