[发明专利]预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的方法

说明书

发明领域

本发明涉及预防或降低与冠脉介入(coronary intervention)有关的心血管事件的方法。

更具体而言，该方法包括在冠脉介入之后，对哺乳动物特别是人类患者，经口服或非肠道给予作为活性成分的下式(I)所示的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可药用盐。

                    发明背景

1.发明技术领域

冠脉介入是经皮程序性治疗缺血性心脏病如心绞痛和心肌梗塞的方法。冠脉介入技术涉及使用球囊导管、机械性支架放置、动脉粥样硬化斑切除术导管等在冠状动脉狭窄病变处的机械性重建术。因而，冠脉介入常常因损伤血管内膜和中层细胞而引起再狭窄。发生再狭窄的患者需要接受重建术来校正再狭窄。与冠脉介入有关的其他心血管事件包括心肌梗塞和死亡。

迄今，尚无预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的有效药物。

2.现有技术描述

曲尼司特是作为治疗过敏性疾病例如过敏性支气管炎、过敏性哮喘、特应性皮炎等的市售药物，作用机制是该药物具有抑制化学介质释放的活性[变态反应和临床免疫学杂志(The Journal of Allergyand Clinical Immunology)，Vol.57，No.5，pp.396-407，(1976)]。

最近，生化药理学第(Biochemical Pharmacology)Vol.36，No.4，pp.469-474(1987)报道，曲尼司特抑制成纤维细胞增生和胶原积聚。

美国专利No.5385935(’935)请求保护曲尼司特在抑制与冠脉介入有关的再狭窄中的应用并指出发挥效力需要至少连续3个月的治疗期。需要三个多月治疗期的提出，部分是基于’935专利中引证的日本心脏学会[Japanese College of Cardiology](1988)的出版物。该出版物披露：在PTCA手术之后，用曲尼司特以300mg的每日剂量对接受了PTCA手术的患者进行连续30天的治疗。该研究得到的临床数据表明：测试剂量和测试期间对于抑制与PTCA手术有关的再狭窄没有任何显著效果。’935专利指出，用曲尼司特抑制再狭窄缺乏效力的原因在于PTCA手术后30天的治疗方案的治疗期限过于短暂。

’935专利证明：延长曲尼司特的治疗期对于降低与PTCA有关的术后再狭窄发生率是有效的。业已发现，用曲尼司特对病人给药至少约3个月(即，术语至少连续治疗约90天，如同本文所用的短语“至少三个月”即指至少90天)降低了与PTCA手术有关的再狭窄的发生率。在一个临床研究中，PTCA手术后以600mg每日剂量给患者连续施用曲尼司特3个月，再狭窄的发生率小于约20％。正如’935专利中所报道的那样，与PTCA手术有关的再狭窄的发生率通常为约40％。’935专利中不包含任何如本申请所定义的关于曲尼司特实现心血管事件的能力的公开内容。

另外，Nobuyoshi M等在美国心脏学会杂志(J.Am Coll.Cardiol.)1988；12：616-623中记载：观察到大多数再狭窄发生在成功的冠脉血管成形术之后的6个月内，特别是冠脉血管成形术后1-3个月。

由于据报道测量直径狭窄百分比与病变的生理学显著性之间的相关性差(Harrison D.G.等，循环(Circulation)1984；69：1111-9)。而且，由于冠脉血管成形术后显著的变化有时出现在邻接正常冠脉节段处(Brayden G.P.等，临床研究(Clin.Res.)1983；31：702A)，所以，在再狭窄研究中使用狭窄百分比作为指标是有缺点的。因此，显示预防或减轻再狭窄效果的治疗并不相当于或者导致人们有任何程度的把握来预见治疗将对预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件是有益的或者是具有显著治疗效果的。

如果施用曲尼司特能够有效预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件的话，那么将有不胜枚举的益处。

现已令人惊奇地发现：在预防或降低与冠脉介入有关的心血管事件中，适宜施用曲尼司特。

                   发明概述

本发明涉及预防或降低哺乳动物特别是人类的与冠脉介入有关的心血管事件的方法，该方法包括按照约300mg至约1100mg的每日剂量给与冠脉介入有关的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)邻氨基苯甲酸(N-5’)或其可药用盐。