[发明专利]治疗肥胖症的2－氨基－4H－3,1－苯并噁嗪－4－酮衍生物

说明书

本发明提供了已知化合物和新型化合物，它们在抑制一种酶[它的优选作用模式是催化酯官能度的水解(体内，正如该酶天然发生的那样)]中的应用，它们在药物、特别是用于预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍中的应用。还提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法和促进/帮助非医疗重量减轻的方法以及所述化合物在生产用于治疗上述指征的药物中的应用。就新型化合物来说，本发明还提供了它们的制备方法，包含它们的组合物和制备这样的组合物的方法。

在过去的20年中，发达世界国家中的人口肥胖症呈日益增长的倾向。肥胖症发病率的增加部分是由于各种零售食物和西化食物形式的食品容易获得，这样的食物具有高饱和脂肪含量和低纤维含量，所以，这类食品能量密度大。发达世界人口生活方式也随着社会机械化程度的增大和手工劳动密集型工业的稳定减少而变成更为静坐式的。现在，在从卡路里浓密的食品摄取的能量和静坐的生活方式所需能量消耗的减少之间存在能量不平衡。某些摄取的过多能量就作为脂肪储存在脂肪组织中，它的积累在一段时间之后导致肥胖症，而且可能对其它疾病和障碍构成重大的影响因素。

现在，医疗界认为肥胖症是一种代谢疾病。在美国，估计有25％的成年人被临床认为肥胖(身体质量指数＞30)。肥胖可成为使人虚弱的病况，它降低生活质量并增大相关疾病(例如糖尿病、心血管病和高血压)的危害。估计肥胖症的直接结果是$450亿美国保健费用或8％每年总的保健花费。已证明，单独采用长期重量控制的传统方法(例如饮食和锻炼)来控制肥胖症的扩散是无效的。人们现在比已往更感兴趣于开发安全、有效的治疗肥胖症的药物。

治疗肥胖症的药理方法把焦点集中在开发增大能量消耗的药物或者减少能量摄取的药物。一种减少能量摄取的方法是减小身体消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的关键酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是从胰腺被分泌入肠腔。一制抑脂菌素这种脂肪酶抑制剂构成了抗肥胖药物奥利司他的基础。奥利司他是发布的欧洲专利申请No.EP129748的主题，它涉及下式的化合物：其中，A是-(CH₂)₅-或：及其在抑制胰脂肪酶和治疗高脂血症和肥胖症中的应用。奥利司他的主要活性部分是β-内酯基，它与胰脂肪酶活性位点中的丝氨酸152的侧链羟基反应而形成酯。即使奥利司他提供治疗肥胖症的有效方法，但仍需要提供用于控制和治疗肥胖症、同肥胖相关的障碍和非医疗重量减轻的备选药物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制剂，并且证实在预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的疾病和/或美容的重量减轻(cosmetic weight loss)方面有效。

美国专利No.4,657,893(Syntex)描述了下式的一大类2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮：其中，R¹是氢或低级烷基，R²和R³各自独立是氢、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基、-NO₂、-N(R¹)₂、-NR¹COR¹、-NHCON(R¹)₂或NHCOOR¹；并且X尤其是-NHR，其中，R是低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的低级环烷基或任选取代的苯基低级烷基。据说，所述化合物适用作丝氨酸蛋白酶抑制剂以及用于治疗已知涉及丝氨酸蛋白酶的生理病况和疾病，或者作为避孕药。所述说明书描述了涉及酶途径的各种病况和疾病，包括炎症、关节炎、肿瘤细胞转移、肺气肿、粘膜皮肤淋巴结综合征、成人呼吸窘迫综合征和胰腺炎。还启示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。类似的化合物还由Krantz等描述于医用化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33：464～479中。

Hays等也在医用化学杂志1998，41：1060～1067中描述了作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。该文尤其描述了2-(取代苯基)氨基苯并噁嗪酮，其中，苯基取代基包括卤原子、甲基、SMe和OCF₃，以及某些2-(杂环状)氨基苯并噁嗪酮。这些化合物中的某些还被描述于美国专利No.5,652,237(Warner Lambert)中。