[发明专利]福莫特罗和氟替卡松丙酸酯联合用于哮喘

说明书

本发明涉及β-2激动剂和类固醇的组合物及其治疗炎症性或阻塞性气道疾病的用途。

福莫特罗，N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)-乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，为治疗炎症性或阻塞性气道疾病所用的支气管扩张药。US4335121中描述了氟替卡松丙酸酯，  6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯，一种消炎皮质类固醇。

现已出人意料地发现，在治疗炎症性或阻塞性气道病的过程中，使用含有福莫特罗或其盐或其溶剂化物以及氟替卡松丙酸酯的组合物可以获得显著的预料不到的治疗效果，特别是协同治疗效果。例如，与单独使用氟替卡松丙酸酯治疗所需的剂量相比，可以使用这种组合物大大降低给定治疗效果所需的氟替卡松丙酸酯的剂量，因此使可能的不良副反应最小化。尤其是已发现，含有福莫特罗和氟替卡松丙酸酯的组合物诱导的的消炎活性明显大于福莫特罗或氟替卡松丙酸酯单独诱导的，并且当用于与福莫特罗混合时，可以显著降低给定的消炎效果所需的氟替卡松丙酸酯的量，因此降低了来自与炎症性或阻塞性气道病治疗时涉及的类固醇重复接触的不良副反应的危险性。

而且，使用本发明的组合物，可以制备快速开始作用和长时间作用的药剂。而且，使用本发明的组合物，可以制备显著改善肺功能的药剂。另一方面，使用本发明的组合物，可以制备对阻塞性或炎症性气道病的控制提高或者降低这些疾病的恶化的药剂。再一方面，使用本发明的组合物，可以制备需要时可用于营救治疗阻塞性或炎症性气道病减少或消除对用短作用营救药物如沙丁胺醇或特布他林的治疗需要的药剂；因此以本发明组合物为基础的药剂便于用单一药剂治疗阻塞性或炎症性气道病。

因此，一方面，本发明提供了一种药用组合物，它包括(A)福莫特罗或其药用上可接受的盐或者福莫特罗溶剂化物或所述盐和(B)氟替卡松丙酸酯。

另一方面，本发明提供了一种治疗炎症性或阻塞性气道病的方法，包括给需要这种治疗的患者使用有效量含本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物。

另一方面，本发明提供了一种含有有效量本文上面定义的(A)和(B)混合物以及药用上可接受的载体的药用组合物。

再一方面，本发明提供了一种药用治疗炎症性或阻塞性气道病的含有本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物。

本发明还提供了含有本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物用于制备治疗炎症性或阻塞性气道病的药剂的用途。

药用上可接受的福莫特罗盐例如包括，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸盐，和如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘羧酸的有机酸盐。

组分(A)可以为任意异构体形式或异构体形式的混合物，例如纯对映并构体、对映异构体的混合物、消旋体或其混合物。它可以为溶剂化物形式，例如其水合物，如US3994974或US5684199中所述，并且可以特定结晶形式出现，如WO95/05805中所述。优选组分(A)为福莫特罗富马酸盐，特别是其二水合物形式。

优选通过吸入使用本文前面所述的药用组合物，这种情况下(A)和(B)为可吸入形式。可吸入形式的组合物可以是例如，可雾化组合物如含在推进剂中的活性组分即(A)和(B)溶液或分散液的气溶胶，或者含有这些活性组分分散于水、有机或水/有机介质中的可雾化组合物。例如，可吸入形式的药用组合物可以为含有在推进剂中(A)和(B)混合物溶液或分散液的气溶胶。在另一例子中，可吸入形式为含有(A)和(B)于水、有机或水/有机介质中的分散液的可雾化组合物。