[发明专利]用于治疗气喘的福莫特罗和糖酸莫米松的组合

说明书

本发明涉及β-2激动剂与甾族化合物的组合和它们用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的用途。

福莫特罗(Formoterol)、即N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，它是用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的支气管扩张药。糠酸莫米松(Mometasone furoate)、即(11β，16α)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮或9α，21-二氯-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α-二醇-3，20-二酮17-(2’-糠酸盐)，是描述在US4472393中的局部抗炎性皮质类固醇。

现已惊人地发现，采用福莫特罗的游离形式或其盐或溶剂化物的形式与糠酸莫米松的联合疗法，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中能够获得明显意外的治疗效果，尤其是协同的治疗效果。例如，采用这种联合疗法与单用糠酸莫米松或福莫特罗治疗所需的剂量相比，有可能减少既定治疗作用所需糠酸莫米松或福莫特罗的剂量，由此减少可能出现的不良副作用。特别是，已经发现这些组合、特别是含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物诱发抗炎活性，该活性显著大于单用福莫特罗或糠酸莫米松诱发的活性，还发现在与福莫特罗合用时可以显著减少既定抗炎作用所需糠酸莫米松的量，由此减少因反复接触参与炎性或阻塞性气道疾病治疗的甾族化合物而出现不良副作用的风险。

此外，采用本发明的联合疗法、尤其是采用含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物，可以制备迅速起效和具有长效的药物。而且，采用这种联合疗法，还可以制备显著改善肺功能的药物。另一方面，采用本发明的联合疗法，可以制备改善阻塞性或炎性气道疾病或减少这些疾病恶化的药物。再一方面，采用本发明的组合物，可以制备能够即时救治阻塞性或炎性气道疾病的药物或者减少或避免使用诸如沙丁胺醇或特布他林等短效救治药物的药物；因此，基于本发明组合物的药物有助于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。

本发明一方面提供药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物，和(B)糠酸莫米松，用于在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。

本发明另一方面提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括将有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。

本发明再一方面提供药物组合物，包含有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)的混合物，以及任选的药学上可接受的载体。

本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)，在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。

本发明进一步提供如前文所定义的(A)或如前文所定义的(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。

本发明又一方面提供药物组合物，用于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，包含如前文所定义的(A)和(B)。

本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。

福莫特罗的药学上可接受的盐例如包括无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸的盐，酸例如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻与对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸。

组分(A)可以是任何意异构体或异构体的混合物，例如纯的对映体、对映体混合物、外消旋体或其混合物。它可以是溶剂化物的形式，例如其水合物，例如US3994974或US5684199所述，并且可以以特定的晶形存在，例如WO95/05805所述。优选地，组分(A)是富马酸福莫特罗，尤其是二水合物的形式。