[发明专利]血液相容性表面及其制备方法

说明书

本发明涉及血液相容性表面，特征在于将血细胞和/或间皮细胞外层的组分应用于和/或结合于材料的表面上和/或表面之中。本发明还涉及制备血液相容性表面的方法以及它们在康复、医疗、牙科、外科手术、美容和/或与血液、组织和/或其它体液直接相关的领域的广泛应用。

脊椎动物中，血液凝固是一种复杂的过程，它在损伤情况下暂时避免血液严重流失。除了别的之外，在这种情况下，血液凝固系统通过与非生理性，即“外源性”物质接触被激活。主动抑制血液凝固系统的物质也称之为抗血栓形成剂。不激活血液凝固系统的物质被定义为非血栓形成剂。

特别是在侵入性手术情况下，对患者来说，血液凝固系统的激活是一个严重问题。因此，对依赖于移植物，例如冠脉内斯腾特固定模、心瓣膜、修复装置、人工血管系统、透析器或氧合器、导管、生物传感器等的患者尤甚。与手术缝合材料的接触也可能产生问题。

到目前为止，为防止脉管形成严重闭合(血栓)，已尝试使血液凝固系统失活或主动抑制血液凝固系统。这一般通过施用抗血栓形成药物(所谓抗凝剂)来进行，但这给患者带来许多副作用，例如血小板减少症、恶心、呕吐、脱发、出血性皮肤坏疽、高度的出血倾向等。但是，如果采用冠脉内斯腾特固定模或心瓣膜，即使用药物充分抑制血液凝固，也常常不足以防止血栓的形成，从而导致死亡。

在康复、医疗、牙科、手术、美容或者侵入性手术中与血液和/或其它体液相关的领域中，避免上述由于抗凝剂引起的严重副作用是非常重要的。

现有技术已知各种通过涂敷不同物质制备血液更相容(血容性)或组织更相容的非生理性“外表面”的方法。

例如，DE 2831360描述了用一种主动抑制凝血系统的物质(肝素)，即抗血栓形成剂涂敷医疗器具表面的方法。但是所述物质对患者具有如上例举的严重副作用。

在DE 4435653中，公开了一种其中可另外掺入药物的聚合物薄层涂膜涂敷的材料，其中所述涂膜在体内持久降解而释放。该方法的缺陷在于：第一，由于涂膜的永久性降解，仅能获得暂时的有限的作用。第二，由于涂膜颗粒的永久性隔离，存在血栓形成的高危险性，可导致栓塞。

DE 19630879特别地使用了化学改性的多糖衍生物作为涂覆基质。这种方法存在多种缺陷，包括多步的合成步骤的昂贵制备成本、多种不希望的副反应和所述衍生物较差的各种性质及可开发性(与市售的抗血栓形成物质，例如肝素相比)。

Verhagen等人(British Journal of Heamatology，1996，95：542-549)描述了完整的内皮或间皮活细胞用于移植植入物的用途。使用完整细胞的缺陷是特异性细胞表面蛋白引起免疫反应，该反应导致患者对包被植入物产生排斥反应。引发这类免疫反应的物质还称之为免疫原性物质。在该方法中，为防止由于免疫反应产生的排斥反应，需要使用患者自身的特殊细胞材料。另一个缺陷是，培养这些细胞需要相当的时间和成本。再一个问题是，使用完整细胞具有高剪切力，在这种力的作用下，这些细胞容易进入血流。这导致表面细胞的分解性增高，对包被植入物的耐久性具有负面影响。

WO 93/01843、WO 95/29712和DE 19505070描述了完整的活的内皮细胞用于包被非生理性材料的用途或者有益于活的内皮细胞生长的物质在人工材料上的用途。但在这些情况下，所有的方法都以活内皮细胞的培养为基础，因此存在上述与时间和成本有关的缺陷或者相当的局限性，即包被材料不能统一使用，对于每位患者必须单独制备。

由专利说明书DE 3639561可获知用特异性内皮细胞表面蛋白多糖HS-1包被底物的制备方法。该方法的缺陷是为分离这些成分需要使用相当数量的患者自身的内皮细胞。这需要每位患者将其内源性内皮细胞进行费时、高成本的培养，此外随后进行成本昂贵的蛋白多糖HS-1的制备。因此，无法实现HS-1的大量生产，不能经济地使用该方法包被植入物。

因此，本发明的目的是提供血液相容性(血容性)或组织相容性表面，该表面不存在上述的缺点，同时适于大量生产。

本发明的目的通过使用血容性表面得到了实现，所述表面的特征在于它们包含作为材料的人工和/或天然有机化合物和/或无机化合物和/或它们的混合物和/或在侵入性手术和/或动物器官和/或器官部分中与血液和/或其它体液接触的材料，以及将血细胞和/或间皮细胞外层的组分施加或结合到所述材料表面上和/或表面之中。