[发明专利]抗肿瘤的协同组合物

说明书

本申请一般性地涉及肿瘤治疗领域，更具体地说，提供了一种抗肿瘤组合物，其中含有烷基化的蒽环型化合物(anthracycline)和抗有丝分裂化合物和/或铂的衍生物，此组合物具有协同的或加和的抗肿瘤效果。

首先，本申请提供一种用于包括人的哺乳动物的抗肿瘤治疗的药物组合物，其中含有：

-一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物：

-抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂的衍生物，及药学可接受的载体或赋形剂。

式Ia或Ib的蒽环型化合物的化学名称为4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ia)和4-脱甲氧基-N，N-二(2-氯乙基)-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ib)。抗肿瘤药物设计(1995)，卷10，641-653记载了这些烷基化的蒽环型化合物，并且美国专利US-A-5,532,218和US-A-5,496,800分别要求保护二者。此二化合物以其氨基糖的3’位的反应部位，通过染色体和DNA螺旋小沟(minor groove)的N⁷位的烷基化的鸟嘌呤而插入DNA。化合物Ia和Ib对抗对细胞毒素的所有主要种类的抵抗力，表明此化合物代表一种新的细胞毒性的抗肿瘤药物。

各种科学出版物记载了属于抗有丝分裂化合物和铂衍生物的抗肿瘤药物。抗有丝分裂的药物的主要代表是：紫杉醇(Paclitaxel)、多西泰索(Docetaxel)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)和长春瑞滨(Vinorelbine)；例如见综述：癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，467-483。用于临床的铂衍生物是：顺铂、卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin)、奈达铂和洛铂；见综述：癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，418-432。

本发明优选使用的化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素，更优选与奥沙利铂、多西泰索或紫杉醇联合使用。本发明也提供一种产品，包含一种上述定义的式Ia或Ib的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物，作为联合制剂在对肿瘤的治疗中同时、分别或按顺序使用。

本发明的另一方面是提供一种对患肿瘤的哺乳动物包括人进行治疗的方法，包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物。

本发明也提供一种降低在抗肿瘤治疗中对需要用药的哺乳动物包括人使用抗肿瘤药物而引起的副作用的方法。本方法包括：给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的包含一种上述抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物和上述式Ia或Ib的蒽环型化合物的联合制剂。

此处使用术语“协同抗肿瘤效果”表示，给哺乳动物包括人服用有效量的包含上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗有丝分裂的化合物和/或铂衍生物的联合制剂，抑制肿瘤生长，优选地使肿瘤完全消退。

此处使用术语“服用”表示胃肠外给药和/或口服。“胃肠外给药”表示静脉内、皮下和肌肉内给药。在本发明的方法中，蒽环型化合物可以与有抗有丝分裂活性的化合物，和/或铂衍生物，同时服用，或者以任意顺序依次服用这些化合物。值得推荐的是：实际优选的方法和给药次序尤其是根据以下因素确定的：所使用的式Ia或Ib的蒽环型化合物的特定制剂，所使用的抗有丝分裂化合物-如一种紫杉烷(taxane)类似物类-的特定制剂，和铂衍生物的特定制剂，所治疗的肿瘤的特定类型，和所接受治疗的特定的肿瘤宿主。

在本发明的方法中，对于式Ia或Ib的蒽环型化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约0.1-200mg/m²体表面积。更优选地，治疗过程使用约1-50mg/m²体表面积。

在本发明的方法中，对于抗有丝分裂化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约1-1000mg/m²体表面积。更优选地，治疗过程使用约10-500mg/m²体表面积。