[发明专利]脑膜炎奈瑟氏菌多肽BASB052

说明书

                     发明领域

本发明涉及多核苷酸(这里指“BASB052多核苷酸”)、它们编码的多肽(这里指“BASB052”或“BASB052多肽”)、重组物质以及它们的制备方法。在另一个方面，本发明涉及使用这种多肽和多核苷酸包括抵抗细菌感染的疫苗的方法。再一方面，本发明涉及检测特定病原体感染的诊断试验。

                     发明背景

脑膜炎奈瑟氏菌(脑膜炎球菌)是一种能经常从人的上呼吸道分离到的革兰氏阴性细菌。它偶尔能导致侵袭性的细菌疾病如血症和脑膜炎。脑膜炎疾病的发生显示出地理、季节和年度差异(Schwartz，B.Moore，P.S.，Broome，C.V.；《临床微生物综述》2(增刊)，S18-S24，1989)。在温带国家，多数疾病是由血清型B菌株引起的，年发病率在总人数的十万分之一至十万分之十之间变化，有时会达到更高的数值(Kaczmarski，E.B.(1997)，Commun.Dis.Rep.Rev.7：R55-9，1995；Scholten，R.J.R.M.，Bijlmer，H.A.，Poolman，J.T.等《临床感染性疾病》16：237-246，1993；Cruz，C.，Pavez，G.，Aguilar，E.，等《感染流行病学》105：119-126，1990)。

由血清型A脑膜炎球菌引起的流行病，主要在中部非洲，有时能达到每年十万分之一千(Schwartz，B.，Moore，P.S.，Broome，C.V.《临床微生物综述》2(增刊)，S18-S24，1989)。就脑膜炎疾病的整体来看，几乎所有的病例都是由血清型A、B、C、W-135和Y脑膜炎球菌引起的，并且可以使用一种4价A、C、W-135、Y的多糖疫苗(Armand，J.，Arminjon，F.，Mynard，M.C.，Lafaix，C.，《J.Biol.Stand》10：335-339，1982)。多糖疫苗目前正通过将它们与载体蛋白化学偶联的方式进行改进(Lieberman，J.M.，Chiu，S.S.，Wong，V.K.等，JAMA 275：1499-1503，1996)。

尚未获得一种血清型B的疫苗，因为B的荚膜多糖被发现是非免疫原性的，很可能是由于它与宿主成分具有结构上的相似性(Wyle，F.A.，Artenstein，M.S.，Brandt，M.L.等，《传染病杂志》126：514-522，1972；Finne，J.M.，Leinonen，M.，Mkel，P.M.《柳叶刀》ii：355-357，1983)。

为开发以脑膜炎球菌外膜为基础的疫苗，人们已经努力了多年(deMoraes，J.C.，Perkins，B.，Camargo，M.C.等《柳叶刀》340：1074-1078，1992；Bjune，G.，Hoiby，E.A.Gronnesby，J.K.等，338：1093-1096，1991)。这种疫苗已证明在大儿童(＞4岁)和成年人中的有效性为57％-85％。

这些疫苗中存在许多细菌外膜组分，例如PorA、PorB、Rmp、Opc、Opa、FrpB，这些成分对观察到的保护作用所作的贡献仍需进一步确定。使用动物或人抗体已经确定了可能与保护性免疫的诱导相关的其他细菌外膜组分，例如TbpB和NspA(Martin，D.，Cadieux，N.，Hamel，J.，Brodeux，B.R.，《实验医学杂志》185：1173-1183，1997；Lissolo，L.，Maitre-Wilmotte，C.，Dumas，P等，Inf.Immun.63：884-890，1995)。保护性免疫的机制将涉及抗体介导的杀菌活性和吞噬调理作用。

一种菌血动物模型已被用来组合所有的抗体介导机制(Saukkonen，K.，Leinonen，M.，Abdillahi，H.Poolman，J.T.《疫苗》7：325-328，1989)。一般认为，晚期补体组分介导的杀菌机制对抵抗脑膜炎疾病的免疫来说至关重要(Ross，S.C.，Rosenthal P.J.，Berberic，H.M.，Densen，P.J.《传染病杂志》155：1266-1275，1987)。

在过去几十年中，脑膜炎奈瑟氏菌的发病率有了很大的提高。这已被归咎为多重抗生素抗性菌株的出现和具有较弱的免疫系统的人群体的增加。分离对某些或所有标准抗生素具有抗性的菌株不再是异常。这种现象就使我们产生了针对这种微生物的新型抗微生物试剂、疫苗、药物筛选方法和诊断试验的永不满足的需求。