[发明专利]雷琐酚组合物

说明书

本发明涉及雷琐酚衍生物(即4-(2，4-二羟基苯基)环己醇)作为皮肤增亮剂的应用。

术语“增亮剂”和“脱色素剂”在本文中可互换应用。

人类皮肤的颜色是由一类独特的细胞(称为黑素细胞)内进行的一系列复杂的细胞过程引起的。黑素细胞位于表皮更深处，它们的作用是合成一种色素(黑素)，黑素保护身体以防紫外线辐射的伤害作用。

当皮肤暴露于紫外线辐射中(例如在阳光下)时，黑素细胞增大它们的黑色合成。黑素沉积于黑素体(它是见于细胞中的小泡)中。黑素体被角质形成细胞(它使含黑素的黑素体内在化)挤出细胞并带到皮肤表面。最后的结果是，皮肤的可见层表现为棕色(一般被称为“晒黑的皮肤”)。皮肤中见到的颜色深度与黑素细胞合成、并被转移到角质形成细胞的黑素的量成正比。

形成皮肤色素沉着(即黑素原生成)的机制特别复杂，大致包括如下主要步骤：酪氨酸→L-多巴→多巴醌→多巴色素→黑素。该系列中的前两步反应是通过酶(酪氨酸酶)催化的。酪氨酸酶的活性通过α-黑素细胞刺激激素的作用或UV射线的作用而促进，使黑素作为异常着色而最终形成于皮肤内。已充分证实，如果某物质直接作用于正常发生黑素原生成的表皮黑素细胞的活力和/或如果它干扰黑素生物合成的步骤之一，这种物质就具有脱色素效果。应用于本发明的各种方法和组合物中的活性化合物抑制酪氨酸酶，所以抑制或减少黑素生物合成。

强烈需要能使既有的沉着部位(例如斑点或雀斑)恢复到正常皮肤色的作用剂。为此，开发了各种作用剂和方法并投放到市场。这样的方法实例有：(a)一种方法，其中，大量口服具有良好减轻能力的维生素C(L-抗坏血酸)；(b)一种方法，其中，肠胃外施用谷胱甘肽；(c)一种方法，其中，施用一种被认为对蜜胺具有漂白作用的过氧化物，例如过氧化氢、过氧化锌、过氧化钠等；以及(d)一种方法，其中，以软膏、乳膏、洗剂等的形式局部施用维生素C或半胱氨酸。维生素C具有稳定性问题，它在含水体系中变得如此不稳定，以致体系中将引起气味和颜色的变化。硫醇化合物(例如谷胱甘肽和半胱氨酸)不表现令人满意的脱色素效果，因为这种效果的形成很慢。

目前作为脱色素剂应用最广的物质尤其是氢醌及其衍生物，特别是它的醚(例如氢醌一甲基醚)。这些化合物虽然有效，但已知它们产生可能危险的副作用。氢醌(它的应用限于2％的浓度)既是刺激性的，又对黑素细胞存在细胞毒性。

美国专利4,526,179涉及一些氢醌脂肪酯，它们具有良好的活性，并且比氢醌刺激性更小和更稳定。

日本专利申请No.27909/86涉及其它的氢醌衍生物，它们没有氢醌的缺点，但具有较差的效果。

美国专利5,449,518涉及作为皮肤脱色素剂的2，5-二羟基苯基羧酸衍生物。

欧洲专利申请EP341,664A1涉及一些作为酪氨酸酶抑制剂和皮肤脱色素剂的雷琐酚衍生物。

具有良好效果又无害的局部脱色素剂的应用对于治疗下列病况是特别希望的：黑素细胞活动过强引起的局部色素沉着过多，例如妊娠过程中出现的自发性黑斑病(妊娠面斑或褐黄斑)或雌激素-孕酮避孕继发的自发性黑斑病；良性黑素细胞机能亢进和增殖引起的局部色素沉着过多，例如老年雀斑样痣或褐黄斑；偶然的色素沉着过多，例如损伤后的感光过敏和结疤；以及某些形式的白斑病，例如白斑，其中，如果损伤的皮肤不能重新沉着色素，正常皮肤的其余部分就脱色素而使整块皮肤呈均匀的白色。

用于本发明的各种方法和组合物中的式I化合物[即，4-(2，4-二羟基苯基)环己醇]及其药物上可接受的盐适用于治疗上述皮肤病以及其它皮肤病(它们中的一些将在下文涉及)，适用于这样的受治疗患者，即，为了医疗或美容而增亮皮肤或减少因病况引起的皮肤色素沉着。

4-(2，4-二羟基苯基)环己醇及其药物上可接受的盐还适用于治疗炎症(例如牛皮癣和痤疮)和用于治疗皮脂溢性皮炎。

发明概述

本发明涉及下式的化合物4-(2，4-二羟基苯基)环己醇的应用

本发明还涉及式I化合物的药物上可接受的盐的应用。

本发明还涉及用于增亮皮肤或减轻人皮肤色素沉着的局部药物组合物，它包含有效地增亮皮肤或减轻皮肤色素沉着的一定量的式I化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。

本发明还涉及一种增亮皮肤或减轻人皮肤色素沉着的方法，它包括，对所述人施用有效地增亮皮肤或减轻皮肤色素沉着的一定量的式I化合物或其药物上可接受的盐。

本发明还涉及用于抑制人体中的酪氨酸酶的局部药物组合物，它包含抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。