[发明专利]新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的吗啉衍生物，其制备方法和含有这些活性成分的药物组合物。

更具体地说，本发明涉及用于治疗速激肽系统相关病理现象非限定性的例如疼痛(L.Urban et al.，TINS，1994，17，432-438；L.Seguinet al.，Pain，1995，61，325-343；S.H.Buck，1994，The TachykininReceptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、变态反应和炎症(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、胃肠道疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997，73，173-217和219-263)、呼吸道疾病(J.Mizrahi etal.，Pharmacology，1982，25，39-50；C.Advenier et al.，Eur.Respir.J.，1997，10，1892-1906；C.Advenier and X.Emonds-Alt，PulmonaryPharmacol.，1996，9，329-333)、尿道疾病(S.H.Buck，1994，TheTachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey；C.A.Maggi，Progress in Neurobiology，1995，45，1-98)、神经疾病和神经精神疾病(C.A.Maggi et al.，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93；M.Otsuka and K.Yoshioka，Physiol.Rev.1993，73，229-308)。

近年来，已对速激肽和其受体进行了许多研究。速激肽同时分布于中枢神经系统和外周神经系统。已认定了速激肽受体并将其分为三种类型：NK₁、NK₂和NK₃。物质P(SP)是NK₁受体的内源性配体，神经激肽A(NK_A)和神经激肽B(NK_B)分别是NK₂受体和NK₃受体的内源性配体。

已证明各种动物均有NK₁、NK₂和NK₃受体。

C.A.Maggi等人(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人(Pharmacol.Rev.，1994，46，551-599)的综述文章中讨论了速激肽受体和其拮抗剂，并介绍了有关的药学研究及在人类治疗中的应用。

许多专利和专利申请描述了对速激肽受体有活性的化合物。这样，国际申请WO 96/23787涉及具有下列结构式的化合物其中特别有：-A可代表二价残基-O-CH₂-CH₂-；-Am、m、Ar₁和T有不同的值。

专利申请EP-A-0776893涉及具有下列结构式的化合物：其中特别有：-D-E可代表二价残基-O-CH₂-CH₂-；-L，G，E，A，B，R_a和R_b有不同的值。

现已发现了对物质P的人NK₁受体有很强亲和性和高度选择性的，并且是所说受体之拮抗剂的新的化合物。

另外，本发明的化合物当口服给药时具有很好的生物可利用性。

可使用这些化合物制备用于治疗任何其中涉及到物质P和/或NK₁受体的病理的医药产品，特别是用于治疗呼吸、胃肠、尿道、免疫、心血管和中枢神经系统病理改变，以及治疗疼痛、偏头痛、炎症、恶心和呕吐，及皮肤病的药物。