[发明专利]15－脱氧精胍菌素在反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病治疗中的用途

说明书

本发明涉及脱氧精胍菌素或其类似物在药物制备中的用途，该药物用于反应过度性炎性疾病(例如脉管炎)和自体免疫疾病的治疗。

发明背景

反应过度性炎性疾病的特征在于机体对非特异性刺激的反应过度，并具有失控的炎症反应。这种炎性反应(过度反应性)导致病理学改变，引起疾病的发作和慢性状态的确立。关于反应过度性炎性疾病的定义和实例，参考EP-0673646，其详细内容结合在此。脉管炎是这样一种反应过度性炎性疾病的实例。

人们已就脉管炎的通用命名法和一组定义达成一致(Jennette等，1994，“Nomenclature of systemic vasculitides.Proposal ofan international consensus conference”关节炎与风湿病，37，187-92)，引用在此作为参考文献。按照这种命名法，各种形式脉管炎之间的区别主要取决于受特征性识别影响的血管的大小。因此，术语脉管炎涵盖小血管脉管炎(韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征、微观多血管炎、亨诺赫-舍恩莱因紫癜、原发性冷球蛋白血性血管炎)、中等大小血管脉管炎(皮肤白细胞破碎性血管炎)和大血管脉管炎(结节性多动脉炎、川崎病、巨细胞(颞)动脉炎、Takayasu动脉炎)。突出的特征阐述在《牛津临床肾病学教科书》第2版(1998)第2卷第4.5章中，引用在此作为参考文献。例如参见第880页表1，是关于分类的简表。

脉管炎的临床表现是非常多变的；它可能是最主要的疾病，或者是其他疾病伴发的；在一位患者中不同大小的血管都可能被影响。大多数脉管炎患者的病因学和发病机理是未知的。

有人发现，某些系列的疾病与抗嗜中性白细胞胞质抗体(称为ANCA)有关。现已清楚知道，它们不仅与韦格纳肉芽肿病有关，而且与微观多血管炎和限于肾脏的脉管炎(即离体灶性坏死性肾小球肾炎)密切相关，不过这些发现不同于韦格纳肉芽肿病。

自体免疫疾病的特征在于体液、补体或细胞介导的对机体自己的组织成分的免疫性，导致临床异常。本文所用的这些组织也可以是同种移植物或异种移植物，出于本文目的，移植物抗宿主疾病(GvHD)也被认为是一种自体免疫疾病。自体免疫疾病的实例是：胶原性疾病、类脉管炎(vasculitides)、关节炎、肉芽肿病、器官特异性自体免疫病，例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和GvHD。在很多疾病中，自体免疫机理至少被怀疑为疾病的分子原因。人自体免疫疾病存在各种动物模型，用于试验可能的疗法。可以按照本发明加以治疗的疾病也涵盖恶性免疫系统疾病，例如慢性免疫增殖性综合征、单克隆γ-球蛋白病、霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤和慢性增殖性CD8-细胞病。可以按照本发明加以治疗的疾病一般涵盖在Peter/Pichler《临床免疫学》第2版Urban &Schwarzenberg，1996，p.X-XIV(Teil C Klinik)中提到的那些。

很多反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的疗法都已被看作是不能胜任的。在很多场合中，这是由所用药物的严重副作用引起的。例如，关于反应过度性炎性疾病，例如阿耳茨海默氏病、胰腺炎和脓毒病，没有适当的疗法。

关于脉管炎，早期治疗尝试包括口服皮质类固醇(OCS)的使用。后来，在类固醇耐受性疾病中加入环磷酰胺。作为脉管炎的一种形式，韦格纳肉芽肿病的标准疗法是环磷酰胺(CYC)与口服皮质类固醇(OCS)的组合。包括泼尼松龙和环磷酰胺或硫唑嘌呤在内的各种治疗方案公开在上文所参照的《牛津临床肾病学教科书》第890页中。不过，这些疗法面临许多缺点，包括相对大量的疗法耐受性病例、数量可观的复发率和副作用。例如，长期用CYC治疗蕴含严重的与药物有关的发病率和死亡率的危险。而且，在有些患者中，即使短期接触环磷酰胺也引起明显的CYC毒性，例如骨髓抑制、中毒性肝炎或出血性膀胱炎和继发的癌症。

类似地，高效而涉及微小副作用或没有副作用的自体免疫疾病疗法是罕有的，或者在多数情况下是不存在的。

因此，对反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的改进疗法一直存在需求。

现已意外地发现，当在治疗周期中进行治疗时，15-脱氧精胍菌素(DSG)或其类似物在反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的治疗中显示较高效率。