[发明专利]三环吡啶N－氧化物血管升压素激动剂

说明书

本发明涉及作为血管升压素激动剂起作用的三环吡啶N-氧化物、以及治疗方法和利用这些化合物的药用组合物。

发明背景

血管升压素(抗利尿激素，ADH)，一种非肽激素和神经递质，在大脑的下丘脑的视上核中合成并且经视上垂体束转运至垂体后叶，其贮存在那里。当经大脑渗透压感受器感受到血浆重量摩尔渗透压浓度增加或血容量或血压减少时(由压力感受器和容量感受器检测)，血管升压素释放进入到血液循环中并且它活化血管中引起血管收缩以便升高血压的V_1a受体和引起水重吸收且低程度的电解质以便扩张血容量的肾的肾单位的血管升压素V₂受体(Cervoni和Chan，DiureticAgents，in Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第4版，Wiely，第8卷，398-432，(1993))。早在1895年，人们就已知血管升压素存在于垂体中(Oliver和Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。在1954年，du Vigneaud和同事完成血管升压素的结构测定和全合成(du Vigneaud，Gish和Katsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。

血管升压素V_1a受体的作用通过磷脂酰肌醇途径来介导。血管升压素V_1a受体的活化引起血管平滑肌收缩以升高血压。血管升压素V₂受体的作用通过活化腺苷酸环化酶系统并升高cAMP的细胞内水平来介导。经血管升压素或血管升压素样(肽或非肽类)化合物活化血管升压素V₂受体增加肾单位集合管的水渗透性并允许大量游离的水重吸收。最终结果是浓缩尿形成和排泄，伴随有尿容量减少和尿重量摩尔渗透压浓度增加。

血管升压素通过浓缩肾集合管部位的尿在水贮存中起至关重要的作用。没有受体上的血管升压素，肾集合管对水是相对不渗透的，且因此，经肾小球过滤后，通过近曲小管、亨利氏袢和远曲小管后形成的低渗流体将作为稀释的尿液排泄。然而，在脱水、体积减少或失血期间，血管升压素从大脑中释放并活化肾集合管中的血管升压素V₂受体，使得集合管对水非常易于渗透；因此水被重吸收且浓缩的尿液被排泄。在患有中枢或神经原性尿崩症的患者和动物中，大脑中血管升压素的合成存在缺陷，且因此，他们不产生或产生极少的血管升压素，但是他们在肾中的血管升压素受体是正常的。因为他们不能浓缩尿液，他们可产生10倍于他们的健康对象的尿容量，并且他们对血管升压素和血管升压素V₂激动剂的作用非常敏感。血管升压素和去氨加压素，后者为天然血管升压素的肽类似物，用于患有中枢尿崩症的患者。血管升压素V₂激动剂也用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁和每当需要时排尿短暂延迟。

血管升压素，通过活化其V_1a受体，发挥收缩血管作用以致于升高血压。血管升压素V_1a受体拮抗剂将对抗该作用。血管升压素和血管升压素激动剂释放因子VIII和冯·维勒布兰德因子，因此它们对治疗出血疾病例如血友病是有用的。血管升压素和血管升压素样激动剂也释放组织型血纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)进入到血液循环中，因而它们在溶解例如患有心肌梗塞和其它的血栓栓塞疾病的患者的血凝块中是有用的(Jackson，“影响肾的水保存的血管升压素和其它的药物”，在Goodman a Gilman，治疗学的药理基础，第9版，Hadman，Limbird中，Molinoff，Ruddon and Gilman编辑，McGraw-Hill，组约，715-731页(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash等，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；David，RegulatoryPeptides，45，311-317(1993)；Burggraaf等，Cli.Sci.，86，497-503(1994))，