[发明专利]联合应用抗血管生成和免疫治疗以治疗肿瘤和转移的方法

说明书

相关申请的前后对照

本申请要求1999年2月12日提交的，专利序列号为60/119721的美国临时申请的优先权。政府权利声明

在此公开的一些工作得到了代表美国政府的国家健康研究所(NIH)提供的部分基金支持，美国政府对本发明拥有特定的权利。

技术领域

本发明涉及基于一种抗血管生成治疗和一种有针对性抗肿瘤免疫治疗联合用药抑制原发肿瘤和转移的方法。

背景技术

新血管的产生或者说血管生成，在恶性疾病的发生过程中有重要的作用，因此引起了人类研发那些抑制血管生成药物的极大兴趣。(见例如Holmgren，L.，O’Reilly，M.S.和Folkman，J.(1995)“Dormacyof micrometastases：balanced proliferation and apoptosis inthe presence of angiogenesis suppression”，Nature Medicine1，149-153；Folkman，J.(1995)“Angiogenesis in cancer，vascular，rheumatoid and other disease”，Nature Medicine 1.27-31；O’Reilly，M.S.等(1994)“Angiostatin：a novelangiogenesis inhibitor that mediates the suppression ofmetastases by a Lewis lung carcinoma”，Cell 79，315-328；Kerbel，R.S.(1997)“A cancer therapy resistant toresistance”，Nature 390，335-336；Boehm，T.等，“Antiangiogenictherapy of experimental cancer does not induce acquired drugresistance”，Nature 390，404-7；Volpert，O.V.等(1998)“A human fibrosarcoma inhibits systemic angiogenesis and thegrowth of experimental metastases via thrombospondin-1”，Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)95，6343-6348。

已经知道，在通过减少实体肿瘤血液供应从而抑制肿瘤生长的方法中，可以应用α_vβ₃整联蛋白拮抗剂抑制血管生成。见例如，美国专利号5,753,230(Brooks和Cheresh)和美国专利号5,766,591(Brooks和Cheresh)，其中描述道：应用合成多肽、单克隆抗体和拟态α_vβ₃等α_vβ₃拮抗剂，它们可以和α_vβ₃受体结合，从而抑制血管生成。

另外，还描述了抗体-细胞因子融合蛋白疗法，它可以促进免疫反应介导的对诸如转移癌等建立的肿瘤的抑制作用。例如，将细胞因子白细胞介素2(IL-2)融合到单克隆抗体重链，在两个独立的融合蛋白处，与肿瘤相关抗原-表皮细胞黏附分子(EP-CAM，KSA，KS1/4抗原)发生免疫反应；或分别通过应用KS1/4和ch14.18抗体与二唾液酸神经节苷酯GD₂发生免疫反应，形成融合蛋白KS1/4-IL-2和ch14.18-IL-2。见例如，美国专利号5,650,150(Gillies)。

与特定靶向肿瘤腔隙(tumor compartment)疗法一致的血管生成作用的脉管特异性抑制剂的识别有助于制定最有效的肿瘤治疗方案。