[发明专利]适用于制备药物和化妆品组合物的亚细亚酸盐和羟基积雪草酸盐

说明书

发明领域

本发明涉及适用于制备药物和化妆品组合物的亚细亚酸盐和羟基积雪草酸(madecassic acid)盐的制备。

现有技术

亚细亚(2α，3β，23-三羟基脲(trihydroxyurs)-12-烯-28-酸)酸(1)，羟基积雪草酸(2)和积雪草苷(3)是积雪草(CentellaAsiatica)三萜总馏分(FTT)的主要组成成份。

所述FTT的消化、利尿、再生、降温、营养，退热和结瘢等特性已为人们所认识。但是药理学兴趣主要集中在最后一种特性上。

实际上已经证明，通过对成纤维细胞以及对胶原代谢所必需的两种氨基酸--脯氨酸和丙氨酸产生作用，积雪草FTT可以对结缔组织提供独特的调节活性。

所有上述作用将导致较强生物刺激作用的伤口愈合过程产生，并导致较好的上皮再形成。

因此，积雪草FTT的治疗用途被定位于治疗红斑，静脉曲张性溃疡，褥疮，结瘢缓慢，灼伤，外伤和手术创伤，全身和局部发炎过程。

文献资料一致认为在成纤维细胞刺激以及随后促进上皮再形成的过程中，亚细亚酸是积雪草FTT中最具活性的成分(F.Bonte，M.Dumas，C.Chaudagne，A.Meybeck.Planta Med.60，133，1994.F.X.Maquart，G.Bellon，P.Gillery，Y.Wegrowski，J.Borcel，ConnetTissue Res.24，107，1990)，但是在制备适用于进行局部治疗的组合物的过程中存在相当的问题。同样，羟基积雪草酸也有类似的问题。

实际上，虽然在它们的分子结构中存在4个亲水功能基团(4个羟基中3个基团为醇基，一个基团为酸)，但是亚细亚酸和羟基积雪草酸的可湿性都比较差，几乎不溶于水，其理化特性要求在配制用于局部使用的制剂、尤其是亲水型制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外，人们还了解到皮肤吸收主要以经表皮的方式(在细胞内和通过细胞)进行，并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。

因此，除了配制方面的问题以外，亚细亚酸和羟基积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也仍然未能解决(P.-J.Shim，J.-H.Park，M.-Sun Chang，M.-J.Lim，D.Kim，Y.H.Yung，S.-S.Jew，E.H.Pavk，H.-Doo Kim，Bio Organic and MedicalChemistry Letters 24，2937，1996)。

图表说明

表1显示了使用不同剂量的Asialene(a)和L-Asialene(b)所观察到的水肿抑制百分比。

发明概述

目前发现积雪草三萜馏分中酸类的盐，如本发明所述的与药学上可接受的有机碱成盐的亚细亚酸和羟基积雪草酸的盐类可以解决现有技术中的问题。

实际上，上述盐类可以：

a)用来容易地制备有利于局部用组合物配制的亲水性凝胶；

b)增强亚细亚酸和羟基积雪草酸在表皮水平上的局部生物利用度；另外还适用于制备用于系统治疗的药物组合物。

本发明所述的亚细亚酸和羟基积雪草酸盐类的上述及其它特性将主要在以下详细描述中进行说明。

本发明的详细描述

本发明涉及与药学上可接受的有机碱形成的亚细亚酸盐和羟基积雪草酸盐，其适用于制备药物和化妆品组合物。

所述碱类包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，赖氨酸，氢氧化苄基三甲基铵和氢氧化四甲基铵。

根据以下几个步骤制备所述盐类：

a)在室温条件下，在例如氯仿或乙醇等有机溶剂中制备上述有机碱溶液；

b)在例如甲醇等有机溶剂中制备亚细亚酸或羟基积雪草酸溶液，并加热至60-80℃；

c)在室温条件和搅拌下，将亚细亚酸或羟基积雪草酸溶液慢慢加入到有机碱溶液中；

d)将通过步骤c)制得的混合物加热至60-70℃并持续10至30分钟；

e)在真空和55-60℃的条件下除去溶剂；

f)用有机溶剂洗涤得到的残渣，然后用合适的有机溶剂进行结晶。

反应中使用的有机碱和亚细亚酸或羟基积雪草酸的摩尔比在3∶1到1∶1范围之间。

所得盐类除通过实施例中将要报告的常用分析方法进行定性之外，还使用PERKIN ELMER 398分光光度计通过红外分光光度法进行了定性。