[发明专利]含吗啉蒽环类化生物和抗癌剂的联合制剂

说明书

本发明涉及肿瘤治疗领域。本发明尤其涉及通过使蒽环类衍生物与至少另一种在抗肿瘤治疗中有效的药物一同给药呈现的协同抗肿瘤作用。

癌症是引起动物和人类死亡的首要原因。手术、放射和化学治疗是治疗癌症的有用的方法。

特别是，设计用来通过使用超过一种以上的药物结合或组合的联合化学治疗，是一种被普遍接受的治疗肿瘤的方法。

已经并正在进行几种尝试，以试图选择对于身患癌症的病人给药更有效并且更安全的抗肿瘤联合治疗。

在肿瘤治疗领域，迫切需要一种已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同的抗肿瘤化合物一起给药，以获得协同治疗效果来增加已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤效果。

本发明满足了这种要求，通过提供一种为吗啉基蒽环类药的蒽环类衍生物与在抗肿瘤治疗中有效的至少另一种药物一同给药，从而表现协同作用。

因此，本发明的首要目标是含有吗啉基蒽环类药，与在抗肿瘤治疗中有效的、选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的至少一种抗癌药物一同给药的联合制剂。

根据本发明的蒽环类衍生物是具有式(I)和式(II)的吗啉基蒽环类药

式(I)和式(II)的吗啉基蒽环类药的化学名称为3’脱氨基-3’(2-甲氧基-4-吗啉基)阿霉素·HCl(I)，还被称为甲氧基吗啉代阿霉素(MMDX，内部代码PNU 152243)，和3’脱氨基-3’(4-吗啉基)-13-脱氧-10-羟基洋红霉素(II)，还被称为MX2。

MMDX是用甲氧吗啉基团取代在糖部分的位置3’的氨基而获得的阿霉素衍生物。这种化合物在Bargiotti等，美国专利号4,672,057中说明并公开，它是在针对识别具有至少部分新的作用模式和具有广谱活性的新的蒽环类药的研究项目的过程中合成的。

体外和体内实验均显示MMDX对于抗蒽环类药有抗性并呈现mdr表型的肿瘤细胞起作用，这后一种机制被认为也发生在人体中。

在抗美法仑(L-PAM)或顺铂(cDDP)的肿瘤细胞，或抗局部异构酶II抑制剂(多药抗性)的肿瘤细胞上没有观察到交叉抗药性。

在腹膜内注射、静脉内注射或口服后MMDX发挥作用，它对鼠白血病，和实体鼠以及人类肿瘤模型都有良好的抗肿瘤活性。

该化合物不同于其他大多数蒽环类药的是当体内给药时极具潜力，其静脉内注射的最佳剂量至少比阿霉素低80倍。

分子的高亲脂性，使化合物具有达到高细胞内浓度的能力，也极有可能是它对抗药模型有效的原因之一，使得在口服这种化合物后也同样有效。

MX2，属于10-羟基-13-脱氧洋红霉素的3’-脱氨-3’(4-吗啉基)衍生物家族的吗啉基蒽环类药，在Otake等，美国专利号4,710,564中描述和公开。

体外和体内实验均显示MX2对于抗蒽环类药并呈现mdr表型的肿瘤细胞起作用。

对CTX、L-PAM和cDDP有抗性的肿瘤细胞上没有观察到交叉抗药性。

在腹膜内注射、静脉内注射或口服后MX2在体内发挥作用，它在鼠和人类的肿瘤模型中呈现良好的抗白血病和抗肿瘤活性。MX2具有高度亲脂性，和比阿霉素小的心脏毒性。限制MX2剂量的主要因素是骨髓抑制。

在可用于与如上面定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药联合或组合的、在抗肿瘤治疗中有效的药物中，这里可以提及的是烷基化剂，诸如丝裂霉素C、环磷酰胺、白消安、异环邻酰胺、等环邻酰胺(isosfamide)、美法仑、六甲密胺、塞替派、苯丁酸氮介或达卡巴嗪；抗代谢物，诸如吉西他宾、卡泊西他宾(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2-氟脱氧胞苷、甲氨蝶呤、伊的揣可斯特(idatrexate)、他莫德克斯(tomudex)或三甲曲沙；局部异构酶II抑制剂，如阿霉素、表柔吡星、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌；局部异构酶I抑制剂，如伊立替康(CPT-11)，7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)或陶泊特肯(topotecan)；抗有丝分裂药，如紫杉醇、多西泰索(docetaxel)、长春碱、长春新碱或长春瑞宾；和铂衍生物，如顺铂、奥沙利铂、螺铂或卡铂。

这里所用的“抗癌治疗”是指用于针对在包括人类的哺乳动物中发现的包括白血病、黑素瘤、肝脏、乳腺、卵巢、前列腺、胃、胰腺、肺、肾脏、结肠和中枢神经系统肿瘤这些癌症、瘤或恶性肿瘤的所有类型的治疗。

本发明的联合制剂的组成成分可以同时、分开或顺序给药。