[发明专利]诊断和监测恶性乳腺癌的方法

说明书

发明背景

本发明总的来说涉及唾液生物标记在诊断乳腺癌方面的用途，更具体地是涉及唾液生物标记在诊断性区分患乳腺癌妇女、患良性肿瘤妇女和健康妇女方面的用途。

乳腺癌是导致美国妇女死亡的第二大病因。大约每10名妇女中有一个在她的生命中会发生乳腺癌。最近的统计估计有44,000名妇女将死于乳腺癌，而在未来的一年中又会有150,000名妇女被诊断为乳腺癌。

已证实乳腺癌的普查能减少乳腺癌的死亡率。研究证明，在50岁及以上的妇女中，采用乳腺造影术和临床乳腺检查鉴定，妇女的乳腺癌死亡率可降低20％-40％。然而，在40-49岁的妇女中，死亡率只降低了13％-23％。这些结果表明更好的鉴定方法将有可能有助于降低更年轻一些的妇女中的死亡率。

尽管体检和乳腺造影术是乳腺癌早期检测有用的鉴定方法，但是这些方法可能产生相当多的假阳性和假阴性结果，尤其对于乳腺实质组织紧密的妇女更是如此。例如，在40-49岁的妇女中，乳腺造影术检查假阴性的概率是20-25％，在50-69岁妇女中是10％。因此，这样的鉴定将导致在大量阴性活组织检查结果中产生高比例的假阳性。同时也证明，在检测较年轻妇女的癌症方面，这些方法缺乏灵敏性，从而导致高比例的假阴性。

很明显，对于日益增加的死亡率，需要有助于诊断较年轻妇女中癌症的鉴定方法。在乳腺造影术领域，日益提高的技术已使较小的乳腺病的检测更为可靠；然而，乳腺癌领域的研究人员在继续寻找其它补充诊断方法以进一步加强癌症鉴定，并由此降低死亡率。

在过去的三十年中，癌症研究人员已广泛使用检测特异生物标记表达的免疫组织化学方法，这些生物标记可在某些肿瘤的诊断中用作补充诊断方法。(Grizzle WE.Biomarkers-The NeW Frontier in thePathology of Invasive and Preinvasive Neoplasias. Biotechnic andHistochemistry，72(2)：59-61，1997；Grixxle WE，Myers RB，Manne U.TheUse of Biomarker Expression to Characterize Neoplastic Processes.Biotechnic and Histochemistry72(2)：96-104，1997.)一些肿瘤标记如c-erbB-2(erb)和组织蛋白酶-D(CD)已在组织中检测到并表明与扩散性病变有关。已进行的大部分研究已使用组织和血清中的这些标记。

至于唾液中的特异癌抗原，Chien发现，唾液中含有CA125，一种卵巢上皮肿瘤被公认或接受的肿瘤标记。(Chien DX，SchWartz PE，CA125Assays for Detecting Malignant Ovarian Tumors. Obstetrics andGynecology，75(4)：701-704，1990).在比较健康对照、患良性病症妇女和患卵巢癌妇女中的唾液CA125浓度时，Chien发现，与非恶性对照相比，卵巢癌组中的CA125浓度明显更高。Boyle使用放射性标记的寡核苷酸在患头颈鳞状细胞癌的个体的手术前唾液样品中检测并鉴定了肿瘤特异性突变，这些发现在所研究的71％的病人中得到证明。(Boyle JO，Mao L，Brennan JA，Koch WM，Eisele DW， Saunders JR，Sidransky D.GeneMutations in Saliva as Molecular Markers for Head and Neck SquamousCell Carcinomas.Am J Surgery.168(5)：429-32，1994.)

发明概述

然而，这样的抗原不能用于诊断乳腺癌，并且没有测试前述生物标记(例如CA125，erb和CD)在唾液中的存在。尽管现有技术的诊断方法已得到广泛改进，但是这些改进没有扩展到所有诊断领域。因此，需要一种方法以更充分地利用最新技术进步并将这些技术用于乳腺癌的检测和治疗。

因此，本发明的一个目的是使用唾液作为诊断介质并且/或者作为非创伤性方法的一部分来检测和差别诊断乳腺癌，由此克服了包括上述那些方法的现有技术的各种不足和缺陷。