[发明专利]联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或H2－受体拮抗剂的方法和组合物

说明书

                         1.发明领域

本发明涉及预防、治疗和控制胃肠道疾病或其症状的方法和组合物，其通过服用同时或按顺序作用于5-HT₃受体、5-HT₄受体和H₂受体或质子泵的一种或多种试剂或化合物。

                         2.发明背景

胃肠道疾病是影响胃肠道即胃和肠的常见疾病。有许多胃肠道疾病，它包括：胃食管反流疾病、呕吐、胃肠道运动性机能障碍、胃肠道溃疡、病理学分泌过多症和胃酸过多症。这些疾病可以通过各种非侵入性方式治疗，例如：给患者服用治疗剂，例如ZANTAC(雷尼替丁)、TRITEC(雷尼替丁)、AXID(尼唑替丁)、TAGAMET(西咪替丁)、PREVACID(兰索拉唑)、PEPCID、PEPCID AC、ACID CONTROLLER T^M、MYLANTA AR ACID REDUCER T^M(法莫替丁)、PRILOSEC(奥美拉唑)及其它药物。新的药用化合物和制剂正不断被开发。

美国专利US 4,962,115、5,057,525和5,137,896(均为“VanDaele”所发明)公开了N-(3-羟基-4-哌啶烯基)苯甲酰胺类化合物。据说这些化合物能刺激胃肠道系统的运动。Van Deale指出：可以通过常规方法独立地得到这些化合物的顺式和反式非对映体外消旋物，这些顺式和反式非对映体外消旋物可以进一步拆分成其光学异构体。这个外消旋体之一为西沙必利，其化学名为顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。ScHapira等，Acta Gastroenterolog.Belg.，LIII：446-457(1990)。西沙必利主要被用来治疗胃食管反流疾病(“GERD”)，该疾病的特征在于胃中物质反流至食管。西沙必利的市售产品为PROPULSID，其为顺(-)和顺(+)西沙必利非对映体的外消旋混合物。

苯甲酰胺衍生物由于作用于由神经递质血清素调节的神经系统从而具有若干显著的药理学作用。据报道：血清素的主要生成和储存部位是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。另外还据报道：血清素提供强大的肠传递和减少吸收时间，并常常并发腹泻。该刺激作用还常常与恶心呕吐有关。

由于能在胃肠道中调节血清素神经系统，一些苯甲酰胺衍生物是有效的抗止吐剂，并用于在癌症化疗或放疗期间控制呕吐。Costall等，NeuroPharmacology，26：1321-1326(1987)。该作用是其在特定部位特别是3-型5-羟色胺(5-HT₃)受体阻断血清素能力的结果。Clarke等，Trends in Pharmacological Science，10：385-386(1989)。化疗和放疗通过损害胃肠道中肠嗜铬细胞可以引起恶心和呕吐。结果，神经递质血清素被释放出来，在脑部postrema区域的化学受体引发区刺激传入性迷走神经纤维(因此引发呕吐反流)和血清素受体。目前尚不清楚苯甲酰胺衍生物这种作用的解剖部位，也不清楚这种作用是中枢(CNS)作用还是外周作用或其结合。Barnes等，J.Pharm.Pharmacol.，40：586-588(1988)。