[发明专利]凝血酶抑制剂的前药无效
| 申请号： | 00807009.1 | 申请日： | 2000-04-05 |
| 公开（公告）号： | CN1349526A | 公开（公告）日： | 2002-05-15 |
| 发明（设计）人： | D·鲍克;H·马克;W·希茨;W·霍恩伯格;G·贝克菲施;J·戴尔泽 | 申请（专利权）人： | 巴斯福股份公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;A61K31/4427;A61P7/02 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人： | 吴亦华 |
| 地址： | 德国路*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 凝血酶 抑制剂 | ||
1.式I的化合物：
其中A、B、D、G和K具有以下含义：
A为R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，或苄基，或者R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中：
R1为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中，苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-、芳基-或苯基-C1-C3-烷基-，其中，除了H，所述的所有基团可任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)OC(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地为H或C1-C6-烷基-，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链，
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基，
D为：
G为：-H、-OH、-OR12，
其中，
R12为：-C1-8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它们任选携带至多三个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、或C1-C4-烷氧基；
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，
它们的构型异构体、互变构型体和它们与生理学上可耐受的酸的盐，其中适用以下规则：
(i)
如果G＝-H、-OH、-OR12，其中
R12为：-C1-C8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基的基团，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、HO-CH2-CH2-、R2aR3aN(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，R2a等于H而R3a为C5-C8-烷基、C3-C8-环烷基或苄基；
其中，
R1为：C5-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C10-三环烷基-、C10-三环烷基-CH2-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-，其中苯环可以稠合到环烷基环，吡喃基-、哌啶基-或芳基-，其中，除了H，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团；或者
R1为2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基-，它可以在5-位被C1-C16-烷基或芳基取代；或者
R1为：R4-C(O)O-C(R5)2-，R4-C(O)NR2-C(R5)2-，其中R4可以是C1-C4-烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C3-C8-环烷基-、C1-C4-烷氧基-、C3-C8环烷基-C1-C3-烷氧基-、C3-C8-环烷氧基-、芳基-或苯基-C1-C6-烷基-、两个R5基团相互独立地是H、CH3或C2H5，而R2具有以上所示的含义，
R6OOC-C1-C6-烷基-，R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6R7N-C2-C6-烷基-，其中R6和R7相互独立地是H或C1-C6-烷基，或者
如果R1为R6R7N(O)C-C1-C6-烷基-，R6和R7共同形成C4-C6-亚烷基链；
或者A为：
C1-C4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)4-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-C4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S-(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-，
B为：
p为0、1、2
R8为H-、R10OOC-，其中R10＝C1-16-烷基-、苯基-、C3-C8-环烷基-、苯基-C1-C4-烷基-、R11C(O)-O-CH2-、R11C(O)-O-CH(CH3)-、其中，R11可以是C1-C4-烷基-、苯基-、苄基-、C3-C8-环烷基-或环己基-CH2-，
R9为C3-8-环烷基-，它可以携带至多四个相同或不同的C1-4-烷基；
或
(ii)
如果G＝-OR12，其中
R12为：-C5-C8-烷基、-C3-C8-环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳基或-C1-C6-烷基苯基，它任选携带至多3个C1-C4-烷基、CF3、F、Cl或C1-C4-烷氧基，
K为：H，
或者G和K共同形成-C(O)O-基团，然后A和B具有以下含义：
A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R2aR3aN(O)C-CH2-，其中R2a和R3a相互独立地是H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或苄基，或R2a和R3a共同形成C4-C6-亚烷基链，
其中，
R1为：H-、C1-C4-烷基-或苯基-C1-C4-烷基-，其中除了H以外，所述的所有基团任选携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，B、p和R8、R9、R10与R11具有在i)中所表示的含义。
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