[发明专利]用于制备单分散聚合物颗粒的方法

说明书

本发明涉及在基本上单分散聚合物颗粒的制备方法上的改进。

单分散聚合物颗粒(即，具有低于10％，优选低于5％和更优选低于3％的变异系数的颗粒)早在几年前就可商购得到，在许多技术领域获得应用，例如在制药工业、在分离方法、作为调色剂、作为过滤器、作为间隔剂等。

聚合物珠粒可以通过把单体和聚合引发剂(或催化剂)扩散到在水性分散体中的聚合物种子中来生产。种子溶胀，以及在例如通过加热以激活引发剂来引发聚合之后，生产了较大的聚合物颗粒。归因于溶胀和聚合的最大体积增加是大约×5或×5以下。已故教授John Ugelstad发现，种子溶胀的能力能够增加到×125的体积增加或者甚至更高，如果在使用大量单体溶胀种子之前把具有相对低分子量和低水溶性的有机化合物分散到种子中的话。效果是基于熵，而不特定在于有机化合物的化学性质。有利的是，聚合引发剂可以用于该目的。有机溶剂例如丙酮或相对小部分的单体可以用于增强有机化合物至种子的扩散。该“Ugelsad聚合方法”(例如描述在EP-B-3905(Sintef)和US-A-4530956(Ugelstad)中)可以用于生产单分散颗粒，如果必需进行几个溶胀和聚合阶段以达到所需粒度。

WO92/16581(Cornell Research Foundation)也描述了单分散颗粒，尤其大孔聚合物珠粒的制备方法。所描述的方法使用含可溶性聚合物颗粒、单体相和水的三相乳液。三相乳液还包括乳化剂和悬浮稳定剂。聚合物颗粒经历溶胀，吸收随后聚合的单体。在该方法中，可溶性聚合物种子颗粒用作形状/尺寸调节剂和用作开孔剂。初始(即在溶胀前)颗粒具有大约0.5-10μm的直径，2-5μm是最优选的，且可通过普通工艺如乳液或分散体聚合来生产。

在Ugelstad方法的简化变型中，提高溶胀的能力可以简单通过使用低聚种子颗粒来获得，例如其中低聚物重均分子量对应于至多50单体单元或至多5000道尔顿。

描述在EP-B-3905和US-A-4530956中的方法(它的公开内容在这里引入供参考)和简化Ugelstad方法是相对复杂的和无效率的。描述在WO92/16581中的方法比在EP-B-3905和US-A-4530956中公开的那些没有特别改进。WO 92/15681的实质似乎是基本均匀尺寸的大孔聚合物珠粒的生产，大孔径通过从所得不溶性膨胀珠粒中萃取(初始)可溶性聚合物来获得。在本领域中，众所周知的是，将位阻稳定剂添加到聚合物种子的分散体聚合反应中能够用于控制珠粒的尺寸；因此，WO 92/16581的该特征似乎表示不过是将明显和公知有利的工艺特征任意引入到该发明的方法中。

对所有这些方法的改进，尤其使得更容易生产具有不同化学或物理特性的单分散聚合物颗粒的改进存在着需求。

重要的是，在水相中使用聚合位阻稳定剂以便避免在聚合阶段中所需粒度颗粒的聚结和尺寸过小的颗粒的形成。令人惊奇的是，已经发现，在其中溶胀产生尺寸在25μm以下的颗粒的情况下，粒度过小颗粒的形成通过使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为位阻稳定剂来基本上避免，而在溶胀产生尺寸在5μm以上的颗粒的情况下，纤维素醚可有效用作位阻稳定剂。虽然PVP能够用于稳定16μm以上的颗粒，但尤其优选用于至多16μm的颗粒。

因此，从一个方面来看，本发明提供了用于制备单分散聚合物颗粒的方法，该方法包括：

1)或者

(a)形成包括以下组分的水性分散体：(i)单分散可溶胀的种子聚合物(或低聚物)颗粒，(ii)包含分子量在5000道尔顿以下和在25℃下水溶性低于10^-2g/L的有机化合物(例如聚合引发剂)的液滴，(iii)阴离子表面活性剂，和任选的(iv)有机溶剂，其中所述有机化合物是可溶的，

和(b)让所述有机化合物扩散到所述种子颗粒中

或者

(a)形成包括单分散可溶胀的种子低聚物颗粒和优选阴离子表面活性剂的水性分散体；

2)使种子颗粒的水性分散体与单体(在所述有机化合物存在的情况下，该单体的水溶性比所述有机化合物高至少10倍)，以及假如需要时的水溶性位阻稳定剂，假如需要时的开孔剂(porogen)，和假如需要时的聚合引发剂接触，以及让所述单体扩散到所述种子颗粒中以形成溶胀种子颗粒的水性分散体；和

3)在溶胀种子颗粒的水性分散体中引发所述单体聚合，特征在于

在所述溶胀颗粒的众数直径(mode diameter)大于5μm的情况下，那么在聚合过程中所述溶胀种子颗粒的水性分散体的水相进一步含有作为位阻稳定剂的水溶性纤维素醚。