[发明专利]含有2,1－苯并异噻唑啉2,2－二氧化物和促孕药的避孕组合物

说明书

背景技术

细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。

将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。

已知PR促效剂(天然和合成的)在妇女健康中起到重要作用。在节育制剂中，通常在ER促效剂存在下使用PR促效剂。用ER促效剂治疗绝经，但已和子宫的增殖作用联系起来，可导致子宫癌的危险增加。联合施用PR促效剂减少或解除了这种危险。

PR拮抗剂还可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO96/19997 A1 960704)。

PR拮抗剂可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass编著Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。

PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(美国专利号5719136)。

已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。

Jones等(美国专利号5,688,810)是PR拮抗剂二氢喹啉A。Jones等描述了作为PR配体的烯醇醚B(US 5,693,646)。Jones等人描述了作为PR配体的化合物C(US 5,696,127)。

Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。

Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tetrahedron Letters，35，2295，1994)。Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995).Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16^th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。

在化学和专利文献中有几个2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺内酰胺’)，它们没有提到任何黄体酮活性，没有PR调节剂活性的取代模式。

Chiarino等描述了母体2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制备，用于本发明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，986)。

Skorcz等描述了一系列5-(2-吗啉基)-2，1-苯并异噻唑啉，如O，它是用于抑制中枢神经系统(U.S.3,635,964)。

Kamireddy等公开了一系列环磺酰胺，如P和Q，用于控制不良赘生(WO9533746)。

                            发明描述