[发明专利]14β－H－甾醇,包含该甾醇的药物组合物以及这些衍生物在制备减数分裂调节药物中的应用

说明书

本发明涉及药物活性甾醇，包含这些甾醇作为活性物质的药物组合物以及这些新的化合物在制备药物中的应用。更具体而言，发现本发明的甾醇可用于调节减数分裂。

减数分裂是生殖细胞的独特而且是最终的过程，而有性繁殖是以这些生殖细胞为基础的。减数分裂包括两个减数分裂过程。在第一个分裂过程中，先进行母体基因与父体基因之间的交换，然后染色体对分裂成两个子细胞。它们仅包含染色体和2c DNA数量(1n)的一半。第二个减数分裂过程不涉及DNA合成。因此，该分裂过程导致仅有1c DNA的单倍生殖细胞形成。

减数分裂过程在雄和雌生殖细胞中是类似的，但是时间程序以及导致卵及精子形成的分化过程有非常大的差异。在生命的早期，通常在出生之前，所有的雌生殖细胞都进入第一个减数分裂过程的前期，但所有的细胞随后在该前期中都以卵母细胞的形式停止(dictyate状态)，直至青春期后形成卵。这样，从生命的早期，雌性就已具有卵母细胞储备，并用至该储备耗尽。雌性中的减数分裂在受精后才完成，而且每个生殖细胞仅产生一个卵子和两个流产极体。相反地，雄性生殖细胞中的一些仅在青春期后进入减数分裂，并在整个生命过程中形成干群(stem population)生殖细胞。一旦开始，雄性细胞中的减数分裂将没有任何延迟地进行，并产生4个精子。

对于控制雄性和雌性中减数分裂启动的机理仅知道很少。在卵母细胞中，新的研究表明卵泡嘌呤、次黄嘌呤或腺嘌呤有可能是减数分裂停止的原因(Downs，S.M.等人，Dev Biol 92(1985)454-458；Epplg.J.J.等人，DevBiol 119(1986)313-321；以及Downs，S.M.，Mol Reprod Dev 35(1993)82-94)。Byskov等人首次描述了在胚胎鼠性腺的培养体系中存在扩散性减数分裂调节物质(Byskov，A.G.等人，Dev Biol 52(1976)193-200)。减数分裂活化物质(MAS)是由其中进行减数分裂的胚胎鼠卵巢分泌的，而防止减数分裂的物质(MPS)是由具有休止且非减数分裂的生殖细胞的、已发生形态分化的睾丸释放的。这表明MAS和MPS的相对浓度调节雄性和雌性生殖细胞中减数分裂的开始、停止和重新开始(Byskov，A.G.等人，在The Physiology of Reproduction[Knobil，E.和Neil，J.D.编辑]中，Raven Press，New York(1994))。已清除地知道，如果可以调节减数分裂，则可控制繁殖。最近的一篇文章(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)，559-562)描述到可从牛睾丸和人卵母细胞液中分裂出某些活化卵母细胞减数分裂的甾醇(T-MAS和FF-MAS)。

已知在WO96/27658、WO97/00884、WO98/28323和WO98/52965中描述了可调节减数分裂的化合物。

本发明的目的是提供可在雄性和雌性、特别是人中通过抑制减数分裂而用作避孕药的新化合物。

本发明涉及以下通式I的14β-H-甾醇或其酯：其中：R³代表氢原子或者与R^3′一起代表额外的键，R^3′代表氢原子或者与R³一起代表额外的键，R⁴代表氢原子或者甲基，R^4′代表氢原子或者甲基，R⁷代表氢原子或者与R⁸一起代表额外的键，R⁸代表氢原子或者与R⁷或与R⁹一起代表额外的键，R⁹代表氢原子或者与R⁸或与R¹¹一起代表额外的键，R¹⁵代表氢原子、羟基、卤原子或者与R^15′一起代表氧代基团或者与R¹⁶一

起代表额外的键或者与R^22′一起代表氧桥，R^15′代表氢原子、C₁-C₈直链或支链烷基、C₆-C₁₀芳基或者与R¹⁵一起代

表氧代基团，R¹⁶代表氢原子、羟基、卤原子或者与R¹⁵一起代表额外的键或者与R²²一