[发明专利]1,2,4－三唑并[1,5－A]嘧啶衍生物治疗偏头痛的用途

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防偏头痛的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。

偏头痛是一种10％的人群患有的常见病(Worthington，I.(1996)当代偏头痛理论，Can.J.Clin.Pharm.，3，39-51)。它是一种具有搏动性、严重疼痛(常常为单侧)特征的阵发性疾病，并可伴随恶心、呕吐、畏光和音响恐怖(Goadsby，P.J.(1997)偏头痛病理生理学的当代概念，Neurol.Clin.15，27-42)。偏头痛发作持续数小时至数日，可使工作时间和收入明显降低。虽然近年来在治疗偏头痛上已取得了进展(如用5-HT拮抗剂、舒马曲坦)，但该病一般仍不能诊断和/或不能适当治疗(Worthington，1996，见上)。可将偏头痛分为常见或“典型”亚型。典型的偏头痛在疼痛之前或期间具有直观的先兆(Leone，M.L.等，(1995)，综述：初期头痛的治疗.Ital.J.Neurol.Sci.，16，577-586)。

许多年来，人们确信偏头痛是由脑血管的血管舒张引起的。但是，血管舒张并不是偏头痛的稳定特征。头痛期可伴随血流量的降低、正常或增加并伴随动脉的稍稍扩张，将该扩张动脉收缩可用于抗偏头痛的治疗(Olesen，J.等(1990)，偏头痛发作过程中脑血流、先兆以及头痛的时间和局部图象，Ann.Neurol.，28，791-798；Friberg等，1991)。

现在越来越多的证据将脑干的三叉神经血管系统与偏头痛的发生联系起来(Goadsby，1997，见上)。目前尚未知其激活三叉神经血管系统的机理。但是，已提出将首先由Leao，A.A.P.((1994)，大脑皮层中活性的扩散性抑制(Spreading depression)，J.Neurophysiol.，7，359-390)说明的皮层扩散性抑制作为启动因素(Moskowitz，M.等(1993)新大脑皮质扩散性抑制通过三叉神经血管机理在三叉神经尾椎核中诱发c-fos蛋白样免疫反应性的表达J.Neurosic.，13，1167-1177)，并认为其构成典型偏头痛的可见性先兆(Lauritzen，M.(1994)，偏头痛先兆的病理生理学：扩散性抑制理论，Brain，117，199-210)。扩散性抑制意指慢速(2-3mm/min)迁移通过大脑灰质区的去极化波(Nedergaard和Hansen，1988)。在偏头痛的神经原性理论中，重复性皮层扩散性抑制可激活三叉神经血管纤维，该纤维接着再引起疼痛(Goadsby，1997，见上)。偏头痛先兆过程中感觉障碍特征表明该基本机理是大脑皮层的紊乱(Worthington，1996，见上)。

先兆性偏头痛的出现率约为偏头痛患者的20％(Kubacka，R.T.(1994)控制偏头痛的实际方法。Am.Pharm.，N534，34-44)。某些患者可能在不同的阶段经历有或无先兆的发作(Stewart，W.F.等，(1992)美国偏头痛的流行。J.A.M.A.，267，64-69，Olesen，J.等(1994)，偏头痛的分类及诊断。Neurol.，44，56-510)。这些先兆症状在数分钟内发展，并持续约1小时(Worthington，1996，见上)。

这种不明原因的脑功能瞬时障碍的复发表明：与血管症状相比，其更类似于癫痫(Gowers，W.R.(1907)癫痫、昏厥、迷走性发作、眩晕的区别及疗法。Churchill，London；Milner，P.M.(1958)偏头痛盲点和Leao的扩散性抑制之间的可能的相关性特征。Electroenceph.Clin.Neurophys.，10，705)。临床医师已利用典型偏头痛中可见先兆的扩散性对该症状与癫痫进行区分(Lauritzen，1994，见上)。但是，在流行病研究中已证实偏头痛与癫痫之间的关系。该研究表明癫痫患者中偏头痛的发病危险比一般人群高2倍(Ottman，R等，(1994)偏头痛和癫痫Comorbidity。Neurol.，44，2105-2110)。在对400个癫痫发作患者的单独研究中，调查者发现20％的患者都有癫痫和偏头痛(Marks，D.A.等，(1993)与EEC相比，成人癫痫患者中偏头痛相关的癫痫发作。Neurol.，43，2476-2483)。在3％的这些患者中还发现因果关系，所有这些患者都患有先兆性偏头痛。多年前已发现GABA神经递质与偏头痛的发病机理有关(Welch，K.M.A.等，(1975)偏头痛中脑脊液γ-氨基丁酸水平。Br.I.Med.，3，516-517)。