[发明专利]治疗某些与体重增加有关的癌症

说明书

本发明涉及一种治疗某些与体重增加有关的癌症的方法。

按照本发明，提供一种控制某些与体重增加有关的癌症的方法，其中包括给予需要的人治疗有效量的式I化合物，包括其对映异构物和其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体，其中R₁和R₂独立为H或甲基。

可以用式I化合物有利地治疗的癌症包括结肠癌、乳癌、子宫内膜癌和胆囊癌。

式I的优选化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。该盐酸盐的优选形式为它的一水化物。

在英国专利说明书2098602和美国专利4,522,328中描述了治疗抑郁症的式I化合物，如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐的制备和使用。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗帕金森氏病中的用途描述于公开的WO公开的PCT申请88/06444中。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗大脑功能紊乱中的用途描述于美国专利4,939,175。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐在治疗肥胖中的用途描述于公开的PCT申请WO90/06110中。该化合物特别优选的形式为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐的一水化物(西布曲明盐酸盐)，其被描述于欧洲专利号230742中。在公开的PCT申请WO95/20949中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐改善患有受损的葡萄糖耐受性或非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的用途。

本领域的技术人员应该理解式I化合物含有一个手性中心。当式I化合物含有一个单一的手性中心时，它可以存在两个对映异构体形式。本发明包括使用单独的对映体或对映体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法可解析对映体，例如形成可以分离的非对映异构盐或复合物，如通过结晶作用分离；通过形成可以分离的非对映异构衍生物，如通过结晶作用、气-液色谱法或液相色谱法分离；一种对映体与对映异构的特殊试剂的选择性反应，例如酶氧化或还原反应，随后分离修饰的或未修饰的对映体；或在手性环境中通过气-液色谱法或液相色谱法分离，如在手性载体上如带有一个结合的手性配位体的硅胶或在手性溶剂的存在下分离。应该明白，用上述的分离方法中的一种将所需要的对映体转化为另一个化学实体，下一步要求释放出所需要的对映异构形式。或者，通过不对称合成，使用任选的活性试剂、底物、催化剂或溶剂可以合成特定的对映体，或通过不对称转变将一个对映体转化为另一个对映体合成特定的对映体。

式I的优选化合物为N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺，包括它们的外消旋体、单独的对映体和混合物，及其药学上可接受的盐。

可以通过对映体选择性的合成方法由任选的活性前体制备单独的对映体，或通过解析可以按照以上描述制备的外消旋化合物制备单独的对映体。式I的仲胺的对映体也可以通过以下方法制备，首先制备相应的伯胺的外消旋体，将后者解析为单独的对映体，然后用描述于英国专利说明书2098602的方法将旋光纯的伯胺对映体转化为所需的仲胺。

式I化合物的具体实例为：

(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；

(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；

(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；

(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺；

(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；

(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。

在每种情况下皆优选盐酸盐，但游离碱和其它药学上可接受的盐也是适宜的。