[发明专利]对炎症介导感染的抗炎症治疗

说明书

发明领域

本发明涉及用抗炎药来治疗逆转录病毒感染。本发明具体关系到HIV感染的治疗。

发明背景

HIV感染周期起始于病毒进入靶细胞。据信人CD4是T细胞上HIV识别的主要受体。HIV包膜糖蛋白(env)与CD4受体结合导致病毒与细胞膜的融合，进而促进病毒进入宿主。evn在HIV感染的宿主细胞表面上的最终表达使该细胞与未被感染的CD-4阳性细胞融合，从而病毒蔓延。但HVI也能进入其他细胞如单核细胞、B细胞和树状细胞，虽然它们不表达CD4，但可作为病毒的储存地。已知细胞因子影响着HIV的复制。前炎症性细胞因子可促进HIV复制(Fauci，Nature 384：529-534，1996)，而β-趋化因子则抑制专性利用CCR5的病毒的复制(Moore，等人，J.Viorl.70：551-562，1996)，并提高利用CXCR4的病毒分离物的复制(Dolei等人，AIDS 12：183-190，1998)。

在胸腺依赖性体液免疫发展中，体内辅助T细胞和B细胞之间的物理性接触(受到例如CD4、T细胞受体和MHC II类分子的介导)是必须的。CD40与CD40配体之间的相互作用是免疫发展和维持的中心。CD40是一种45kDa的透膜糖蛋白，它是与神经生长因子受体、TNF受体、Fas、CD17和CD30的胞内结构域同源的表面分子家族中的成员(Armitage等人，Nature 357：80-82，1992)。已在未成熟和成熟B淋巴细胞上鉴定出了CD40，当与抗体交联时其诱导单核细胞、树状细胞、胸腺上皮细胞上的B细胞增殖(Vall等人，Eur.J.Immunol.19：1464-1467，1989)。抗原提呈细胞(APC)上的CD40的功能是促进抗原特异性T细胞活化的协同刺激受体(综述见Clark等人，Adv.Immunol.63：43-68，1996)。还从分子上鉴定了CD40的配体(也称为gp39、CD40配体或CD40L)(Armitage等人，1992，同上)，并发现其在活化的CD4+Th细胞上表达(Spriggs等人，J.Exp.Med.176：1543-1550，1992)。表达gp39蛋白质的细胞能引发B细胞增殖，且能通过其他刺激信号诱导抗体增生(Armitage等人，1992，同上)。还有报道说CD40L与CD40的接合将提高CD80和CD86的表达以及前炎症性细胞因子的分泌。

正常肠道的特点是有低水平的轻度炎症，其是由基础水平局部分泌的趋化因子和细胞因子所支持的(Shanahan和Anton，Gut Peptides，J.Walsh编辑(RavenPress，Ltd，New York，1994，第851页；Schreiber等人，Gastroenterology101：1020(1991)；MacDermott等人，Inflammatory Bowel Diseases 4，54(1998)；Luster，N.Engl.J.Med.338：436(1998))。对健康的对照而言，已知肠胃淋巴细胞与外周血淋巴细胞在功能和表型上有所不同(Allison等人，Gastroenterology99：421(1990)；Jarry等人，Eur.J.Immunol.20：1097(1990)；McGowan等人，Neuroimmunomodulation 4：70(1997))。实际上，所有粘膜CD4+淋巴细胞都表达活化标记，且都是CD45RO+记忆亚组(Schieferdecker等人，J.Virol.149：2816(1992))。在HIV感染过程中，所描述的肠T淋巴细胞的各种表型异常常与CD4+淋巴细胞的缺失相关(Schnieder等人，Clin.Exp.Immunol.95：430(1994))。

如果没有有效的疫苗，受HIV感染的人数将持续增加。另外，由于缺少有效的治疗方法，大部分受HIV感染的个体都将发展为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，且都将死于机会感染或免疫系统衰竭所致的恶性肿瘤。虽然现已有一些抗HIV药能减缓疾病的发展，但依旧迫切需要更有效的治疗方法和药物组合。

发明概述

本发明的基础是发现逆转录病毒(如人免疫缺陷病毒(HIV))引发一种炎症状态，这与以前认为HIV是一种静态的或进行性的免疫缺陷状态的观点相反。这种炎症状态通过在含有HIV感染所需受体的炎症部位补充其他炎性细胞，以及通过活化受感染的炎性细胞(产生病毒颗粒)而有利于HIV感染扩散。