[发明专利]用于改善药物保留的脂质体组合物

说明书

发明领域

本发明涉及脂质体组合物，它使脂质体中药物的保留改善。特别是，本发明涉及包括氟喹诺酮抗生素化合物的脂质体。

发明背景

脂质体，或脂质囊泡，是公认的能改善各种药剂的治疗活性并增加安全性的药物转运系统。就用作诊断或治疗化合物的体内载体来说，脂质体一般制备成含有包载在脂质体中的化合物的形式。为了用于医学治疗，脂质体制剂应该具有高的装载效率，即高的药物-脂质比，以减少病人负荷的非治疗性的脂质，并且应该具有实际的贮存期限，使储存期间包载的化合物几乎没有泄漏或活性损失。

有两种制备脂质体制剂的通用方法：被动装载，此时药物和脂质在形成脂质囊泡的时候结合；和远距离装载，此时药物在脂质囊泡形成后在装载到脂质体中。在被动装载方法中，干燥的脂质膜一般与含有所需药物的水相介质水合形成多层囊泡，它们在脂质体形成过程中被动包载药物。化合物可以是包括在干燥脂质膜中的亲脂性化合物，或者是包含在水合介质中的水溶性化合物。对于水溶性化合物，这种方法得到的包封效率非常不好，通常在最终的脂质体悬浮液中只有5-20％的总化合物为包封形式。如果对这些囊泡作进一步的加工，即通过挤压以生产更小、更均匀大小的脂质体，则可能还会另外损失化合物。

用于形成装载化合物的脂质体的其他被动包载方法是已知的，现已提出了溶剂注入法和反向蒸发相位法(Szoka，F.C.，Jr.，和Papahadjopoulos，D.，《美国国家科学院院报》75：4194-4198(1978))。这些方法容易出现相当不好的装载效率和/或难以处理溶剂的问题。

化合物的远距离装载提供了克服被动装载的某些缺点的方式，特别是提供了能达到高药物-脂质比的方法。在远距离装载中，建立起穿过脂质体脂质双层的离子梯度，诸如氢或铵离子梯度，可电离的化合物被装载到脂质体中。

但是，远距离装载存在公认的离子梯度问题，其中一个就是具有可电离基团的药物是有限的。另外，并非所有可电离的药物都响应离子梯度而在脂质体中聚积(Chakrabarti，A.等，美国专利第5,380,532号；Madden，T.D.等，《脂质化学和物理学》53：37-46(1990))。另一个问题是有些确实在脂质体中聚积的药剂在聚积后立即就释放了。还有一个问题是有些在体外成功地装载并保留在脂质体中的药剂在体内具有很高的从脂质体的泄漏率，从而失去了以药剂包载在脂质体中的形式给药的优点。

发明概述

因此，本发明的目的是提供一种包括以卓越的保留性能包载在脂质体中的可电离化合物、特别是氟喹诺酮的脂质体组合物。

本发明的另一个目的是提供这种脂质体组合物的制备方法。

在一个方面，本发明包括由成囊泡脂质形成的脂质体悬浮液组成的脂质体组合物。包含在脂质体中的是氟喹诺酮化合物和能有效地与氟喹诺酮形成配合物并增强氟喹诺酮在脂质体中的保留的多阴离子聚合物。

在一个实施方案中，氟喹诺酮是6-氟喹诺酮。在优选的实施方案中，6-氟喹诺酮选自以下成员：诺氟沙星、环丙氟哌酸、氧氟沙星、西洛沙星、洛美沙星、氟罗沙星、培氟沙星和氨氟沙星。

在另一个实施方案中，多阴离子聚合物是具有选自硫酸根、磺酸根、磷酸根和羧酸根的阴离子基团的聚合物。特别是，该多阴离子聚合物选自葡聚糖硫酸酯、硫酸软骨素A、聚乙烯硫酸和多磷酸。

在另一个实施方案中，脂质体进一步包括用亲水性聚合物衍生的脂质，诸如聚乙二醇。

在优选的实施方案中，脂质体包括多阴离子聚合物葡聚糖硫酸酯和6-氟喹诺酮环丙氟哌酸。

在另一个方面，本发明包括增强6-氟喹诺酮在脂质体中的保留的方法。该方法包括制备由成囊泡脂质组成的和具有包载的多阴离子聚合物的脂质体；和在6-氟喹诺酮的存在下在能有效地使化合物摄取到脂质体中并使化合物与多阴离子聚合物配合的条件下孵育这些脂质体。

在另一个方面，本发明包括具有以和多阴离子聚合物形成配合物的形式包载在脂质体中的6-氟喹诺酮的脂质体悬浮液的制备方法。该方法包括以下步骤：形成脂质体的悬浮液，使具有包括多阴离子聚合物的内部水相和包括多阴离子聚合物的外部相；通过加入能有效地增加外部体相的离子强度并能有效地凝缩聚合物的盐而从外部相除去任何未被包载的多阴离子聚合物；通过在6-氟喹诺酮的存在下在能有效地使6-氟喹诺酮摄取到脂质体的内部水相中的条件下孵育这些脂质体而将6-氟喹诺酮装载到脂质体中；以及从外部相除去任何未被包载的6-氟喹诺酮。

在一个实施方案中，除去是通过缩合的多阴离子聚合物的膜渗滤。