[发明专利]含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

说明书

相关申请的相互参照

本申请要求US临时申请60/130,047(1999年4月19日提交)作为优先权基础。

本发明的领域

本发明涉及有机化学合成，特别是涉及含哌嗪环化合物，如米氮平的合成，以及涉及米氮平用不同溶剂和溶剂系统结晶。

发明背景

米氮平是1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因，结构为式I：该物质被美国食品药品管理局批准，商标为Remeron，用于治疗抑郁症。米氮平具有四环结构，与其它类型的抗抑郁症剂不同，如不同于选择性血清素重摄取抑制剂、三环类抗忧郁药或单胺氧化酶抑制剂。米氮平属于哌嗪并吖庚因类化合物。

米氮平可用美国专利No.4,062,848公开的方法制备。按照美国专利No.4,062,848(“848专利”)的方法，米氮平中间体1-(3-羟甲基吡啶基-2-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备是从2，3-取代吡啶衍生物开始。因此，如合成路线1所示，当从2-氨基-3-氰基-吡啶开始制备时，“848专利”的方法需要4步才能合成米氮平。需要有一种步骤较少，因此只需消耗较少试剂、溶剂和时间的方法制备米氮平。

                     合成路线1

按照美国专利No.4,062,848(“848专利”)的方法，米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备是在强的碱性条件下(每摩尔腈用25摩尔氢氧化钾)将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反应在高温下进行，反应长达24小时。由于反应条件苛刻，在纯化所得产物及处理反应废弃物(中和并处理大量的浓碱溶液)时需要做很多工作。强碱条件和长的反应时间使得用“848专利”的方法费用很高，尤其是在反应器中的时间和费用。

根据美国专利No.4,062,848的方法，粗品米氮平重结晶只能在醚和石油醚40-60中进行，而对于大规模生产来说，溶剂醚和石油醚40-60均难于处理。

发明概要

本发明提供了一种制备米氮平的方法，包括以下步骤：将式与式化合物反应，形成下式化合物，及在下式化合物中加入一种闭环试剂，形成米氮平，其中R¹选自羟甲基，氯甲基，溴甲基和碘甲基；R²是胺；R³选自氯、氟、溴和碘。

本发明的一个优选实施例提供了一种制备米氮平的方法，包括将2-氨基-3-羟甲基吡啶与N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基氯化物反应，形成1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪，在1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入硫酸，形成米氮平。

另外，已发现米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备可以将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用新的较理想的反应条件进行水解。本发明中该新反应条件包括低的氢氧化钾对腈的摩尔比与较短的反应时间。

本发明涉及制备1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的一种改进的方法，即通过将1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反应步骤包括将1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪与一种碱进行反应，其中碱的比例是每摩尔1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪最多用12摩尔碱。

本发明的一个优选实施例中，碱对1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩尔比约为12比1至9比1。

本发明另一个优选实施例中，碱是氢氧化钾或氢氧化钠。

本发明另一个实施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和碱的混合物至少加热到约130℃。

在本发明另一个实施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的水解在水和一种溶剂的混合物中进行，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。

本发明涉及从粗品米氮平中制备米氮平的改进方法，包括步骤(a)加热米氮平和溶剂的混合物；(b)分离米氮平。

在本发明一个优选的实施例中，将水加入加热的米氮平和溶剂的混合物中，使米氮平利于析出。

在本发明另一个实施例中，优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯和已烷及它们的混合物。