[发明专利]控制与治疗药物有关的体重增加的方法

说明书

本发明涉及控制与药物治疗有关的体重增加的方法。

本发明提供了一种控制与某些药物治疗有关的体重增加的方法，其中包括将治疗有效量的式I化合物、包括其对映体和可药用盐与可药用稀释剂或载体一起给需要的人施用其中R₁和R₂独立地为H或甲基。

某些治疗药物的应用可以促进体重增加。这些药物包括三环抗抑郁药、锂、磺酰脲类、β-肾上腺素能阻断剂、某些甾族避孕药、皮质类固醇、胰岛素、二苯环庚啶、丙戊酸钠、培替芬(piztifen)、精神抑制剂包括典型的精神抑制剂例如吩噻嗪和吩噻嗪衍生物例如氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静和三氟拉嗪；丁酰苯例如氟哌啶醇；噻吨例如氟哌噻吨和取代的苯甲酰胺例如舒必利、非典型的精神抑制剂包括氯氮平、奥氮平、佐替平、利司培酮、奎泰平(quetiapine)和齐普拉西酮(ziprasidone)。

优选的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺或其盐，例如盐酸盐。优选的盐酸盐是其一水合物。

在英国专利说明书GB 2098602和美国专利US4,522,328中描述了式I化合物的制备以及它们在治疗抑郁症中的应用，所述式I化合物是例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁基胺及其盐。式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺及其盐在治疗帕金森氏病中的应用描述于公开的PCT申请WO88/06444。在美国专利US4,939,175中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺及其盐在治疗脑机能障碍中的应用。在公开的PCT申请WO90/06110中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐在治疗肥胖中的应用。该化合物特别优选的形式是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺盐酸盐一水合物(盐酸西布曲明)，该物质描述于欧洲专利EP 230742中。在公开的PCT申请WO 95/20949中描述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺及其盐在改善患有葡萄糖耐量障碍或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐量中的应用。

式I化合物含有手性中心对于本领域专业人员来说将是显而易见的。当式I化合物含有单一手性中心时，它可以存在两种对映异构形式。本发明包括每种对映体以及对映体的混合物的应用。可以按照本领域专业人员已知的方法拆分对映体，例如形成可分离的非对映异构的盐或配合物，例如通过结晶法分离；形成可分离的非对映异构的衍生物，例如通过结晶法、气-液色谱或液相色谱法分离；一种对映体与一种对映体专一的试剂进行选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离修饰的和未修饰的对映体；或者在手性环境中进形气-液或液相色谱，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂存在下进行。显然，如果通过上述一种分离方法将所需的对映体转化为另一种化学物质，则需要另一步骤以释放出所需的对映异构形式。或者，可以通过使用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体，合成特定的对映体。

优选的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺，包括外消旋体、单个对映体及其混合物，以及其可药用的盐。

可以通过由旋光活性前体对映选择合成，或者通过拆分可如上所述制备的外消旋化合物，制备单个对映体。还可以如下制备式I仲胺的对映体：制备相应伯胺的外消旋体、将外消旋体拆分成单个对映体、然后将旋光纯的伯胺对映体转化为所需的仲胺，如通过英国专利说明书GB 2098602所述的方法。

式I化合物的具体实例是：(+)-N-[1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。