[发明专利]大环内酯抗生素的新晶形

说明书

                           发明领域

本发明涉及大环内酯抗生素的新晶形，含有它们的组合物及其制备方法和用途。

                          发明背景

本文中称作CP-472,295的大环内酯具有式1中所示的结构：

CP-472,295具有抗生素的特性，适用于治疗例如细菌和原虫感染。如同所有药物一样，安全而有效地使用CP-472,295有赖于本领域技术人员按精确的剂量准确给药的能力。

剂型的制备有助于准确送递精确剂量的药物。然而，已知制备剂型的容易程度取决于以下因素，例如但不限于：药物的溶解性、均匀性、吸湿性及流动性。通常，如果能制备晶态而不是无定形态的药物，就会改善这些特性。因此需要具有优良特性的CP-472,295的晶形。尤其需要不吸湿形态的CP-472,295。

                    发明概述

本发明涉及CP-472,295的晶形，含有这些晶形的药物组合物及其制备方法和用途。

所以，本发明的第一实施方案包括式1化合物的晶形。

式1化合物的一个优选晶形是无水的。

式1化合物的一个优选晶形的X-射线粉末衍射图在约6.0、8.6、9.7、15.4、15.9、17.5、18.2、18.7和21处显示以2θ表示的特征峰。式1化合物的一个特别优选的晶形具有以下X-射线粉末衍射图：

图1是晶态无水的CP-472,295的特征X-射线粉末衍射图。纵轴是强度(CPS)；横轴是2θ(度)。

式1化合物的一个优选晶形的差示扫描量热谱图包括一个转变过程(event)，其起点(onset)在大约193℃。式1化合物的一个特别优选的晶形有如下差示扫描量热谱图：

图2是晶态无水的CP-472,295的特征差示扫描量热差示热分析图，是在Mettler Toledo Star^o系统测得的。纵轴是mW；横轴是温度(℃)。以大约5℃/min的速度升温。

当在约87％相对湿度和25℃的条件下贮存时，式1化合物的一个优选晶形在约72小时内不吸湿。

式1化合物的一种优选晶形是一水合物。

式1化合物的一种优选晶形的X-射线粉末衍射图在约6.2、7.6、9.2、9.5、12.3、12.9、14.2、4.6、17.8和19.5处显示以2θ表示的特征峰。式1化合物的一种特别优选的晶形有以下X-射线粉末衍射图：

图3是晶态CP-472,295一水合物的特征X-射线粉末衍射图。纵轴是强度(CPS)；横轴是2θ(度)。

式1化合物的一种优选晶形有单晶参数，它们大体与表1所示的那些相同：

                        表1

                      晶体参数

    晶胞尺寸                       a＝10.557(1)

                                   b＝19.396(1)

                                   c＝23.223(1)

                                   α＝90.00°

                                   β＝90.0°

                                   γ＝90.0°

                                   V＝4755.2(6)³

    空间群                         P2₁2₁2₁

    每个晶胞中的分子数             4

    密度(g/cm)                     1.151

式1化合物的一个特别优选的晶形所含原子位于相对于下表2所示的晶胞的端点(origin)处的原子位置，其键长示于下表3，或者键角示于下表4。式1化合物的一种更特别优选晶形具有如下单晶结构：

晶态CP-472,295一水合物的构型

式1化合物一个优选晶形的差示扫描量热谱图包括一个转变过程，它的起点在大约75℃。式1化合物一个特别优选的晶形有以下差示扫描量热谱图：