[发明专利]1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基)哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途

说明书

本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于亚型焦虑症的治疗。

1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪、其生理学上可接受的盐(US5,532,241，第7栏，第30至58行)和制备方法(US5,532,241，实施例4)是从美国专利US5,532,241已知的。本文所指化合物在该专利中被描述为混合型选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)与5-HT_1A受体激动剂。因此，本文描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的酸加成盐在制备治疗下列疾病的药物中的用途：用于抑郁症，包括亚型严重的抑郁症和忧郁症，用于焦虑症，用于精神障碍，象精神病、精神分裂症或分裂情感性精神障碍，用于脑梗塞，象中风和脑缺血，用于CNS障碍，例如紧张，用于高血压治疗(例如用α-甲基多巴)的副作用和用于脑病(例如偏头痛)的预防与治疗。另外，描述了在内分泌学和妇科学中的用途，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征或所不需要的产后泌乳。

此外，已知它们对包括睡眠障碍和发作性睡眠病的睡眠机能紊乱的治疗具有潜在应用。

本发明的目的是提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途，它们比现有技术的化合物具有显著更好的药理学性质。

已经发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗亚型焦虑症的活性，这些焦虑症选自伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。

因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的亚型焦虑症：伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、包括强迫性神经失调的强迫性谱神经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。

已知5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀(L.Solyom，C.Solyom，B.Ledwidge《加拿大精神病学杂志》(Can.J.Psychiatry)1991，36：378-380)或5-HT_1A受体激动剂，例如吉哌隆(J.C.Pecknold，L.Luthe，M.H.Scott-Fleury，S.Jenkins《临床精神药理学杂志》(J.Clin.Psychopharmacology)1993，13：145-149)在临床上对惊恐性障碍有效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT_1A受体激动剂有利于临床实践。

按照G.Griebel，D.C.Blanchard，R.J.Blanchard《神经精神药理学与生物精神病学进展》(Neuropsychopharmacol.&Biol.Psychiat)1996，20：185-205，惊恐性障碍的典型模型是小鼠防御试验系列(Mouse Defense Test Battery)。小鼠防御系列试验由椭圆形跑道组成，跑道由2m直线部分连接两个0.4m曲线部分而成，中间用墙隔开。将小鼠放置在跑道上，有3min的熟悉期。然后，将手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。当与小鼠接触或者小鼠从正在接近的大鼠旁跑开时停止接近。如果受验者跑开，那么记录五次接近之后避开的距离和避开的次数。大鼠在这些接近之后立即追赶小鼠达15m，记录逃跑的速度。