[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑

说明书

相关申请

本申请书要求美国临时申请号：60/127963的权益，其全部内容均通过参考结合到本文中。

本发明涉及一些为蛋白激酶，尤其是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的具有4，5(3，4)-双环稠合的3-芳基吡唑，其中一部分为新化合物，涉及含有这些吡唑类的药用组合物以及这些吡唑类的制备方法。

本发明的背景

至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷酸化。这些磷酸化反应通常是将磷酸基团从ATP转移到蛋白质底物上的反应。磷酸基团所转移到的靶底物上的特殊结构是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，因此这些蛋白激酶通常被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。

酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的这些磷酸化反应，及其相反作用的磷酸酶反应涉及无数的细胞过程，此构成了对大量细胞内信号(通常由细胞受体介导)产生反应、调节细胞功能、以及细胞过程的激活或失活的基础。级联蛋白激酶通常参与细胞内信号转导并为实现这些细胞过程所必须。由于它们普遍存在于这些过程，可以发现蛋白激酶是质膜固有的一部分或者是胞质酶或者定位于细胞核，且通常作为酶复合体的组分。在许多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞内的细胞过程在何时及何地发生的酶和结构性蛋白复合体的基本单元。酪氨酸蛋白激酶

酪氨酸蛋白激酶(PTKs)是催化细胞内蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化反应的酶。这些底物蛋白，通常是酶自身的这种转移后修饰，充当着细胞增殖、激活或分化的分子开关(其综述参见，Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9：383-391)。已经在多种疾病状态中发现PTK活性异常或过量，包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫系统异常激活导致的疾病(例如，自身免疫性疾病)、异体移植排斥反应和移植体抗宿主性疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTKs如KDR和Tie-2介导血管生成过程，并因此参与支持癌的发展以及与异常血管化相关的其它疾病(例如，糖尿病性视网膜病、由年龄相关的黄斑变性导致的脉络膜新血管生成、牛皮癣、关节炎、新生儿血管瘤)的基础。

酪氨酸激酶可以是受体型(具细胞外、跨膜及细胞内结构域)或非受体型(全部在细胞内)。受体酪氨酸激酶(RTKs)

RTKs包括具有多种生物学活性的一个跨膜受体的大家族。目前，至少已经确认了十九(19)种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对于多种细胞类型的生长及分化极为重要的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57：433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。RTKs的固有功能在结合配基时被激活，这导致受体和多重细胞内底物磷酸化，并随后导致多种细胞反应(Ullrich和Schlessinger，1990，CeH 61：203-212)。由此，受体酪氨酸激酶介导的信号转导的是在细胞外与特定生长因子(配基)相互作用下启动的，随后通常形成受体二聚体，激发酪氨酸蛋白激酶的固有活性以及受体的转移磷酸化。由此确立了细胞内信号转导分子的结合位点并且导致与许多细胞质信号分子形成复合体而促进适当的细胞反应(例如，细胞分裂、分化、代谢作用、细胞外微环境改变)(参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 9：1-20)。