[发明专利]药用化合物

说明书

本发明涉及新的用于氧化应激反应和/或内皮机能障碍患者的全身用和非全身用的药物及其组合物。

所谓氧化应激反应是指自由基或自由基化合物的产生，其造成细胞和周围组织的损伤(病理生理学(Pathophysiology)：成人和儿童中疾病的生物学基础，McCance & Huether 1998 48-54页)。

所谓内皮机能障碍是指那些涉及脉管内皮的机能障碍。脉管内皮的损伤已知是那些可以引发一系列影响多种器官和机体系统的病理过程的重要事件之一，如下文所述(病理生理学(Pathophysiology)：成人和儿童中疾病的生物学基础，McCance &Huether 1998 page 1025)。

因此，氧化应激反应和/或内皮机能障碍与多种如下所述的病理学有关。许多不同药物的毒性也可以引起氧化应激反应，这严重影响着它们的效能。

所述的病理事件具有缓慢衰弱的特征，并且常常是老年人的典型特征。如上所述，在这样的病理情况中，所用药物表现出非常恶化的效能。

由氧化应激反应和/或内皮机能障碍引起的或在老年中出现的病理学情形的示例如下所述：

-对于心血管系统：心肌和血管普遍性局部缺血、高血压、中风、动脉粥样硬化等；

-对于结缔组织：类风湿关节炎和连接炎性疾病(connectedinflammatory diseases)等；

-对于肺系统：哮喘和连接炎性疾病等；

-对于胃肠道系统：溃疡和非溃疡性消化不良、肠道炎性疾病等；

-对于中枢神经系统：阿耳茨海默氏病等；

-对于泌尿生殖系统：阳萎、失禁；

-对于皮肤系统：湿疹、神经性皮炎、痤疮；

-常见传染性疾病(参见：Schwarz-KB，Brady“病毒感染中的氧化应激反应：综述”Free Radical Biol.Med.21/5，641-6491996)。

另外，衰老过程可以被视作为一个真实的病理学状态(参见病理生理学(Pathophysiology)：成人和儿童中疾病的生物学基础，第71-77页)。

当给患有与氧化应激反应和/或内皮机能障碍有关的病变的患者用药时，已知药物表现出低活性和/或高毒性。

这出现在药物中，例如抗炎药、心血管药物、呼吸系统药物、中枢神经系统药物、骨骼系统药物、抗生素、泌尿生殖药物、内分泌药物等。

药物研究的目的在于发现新的具有改进的治疗指数(功效/毒性比)或较低的危险/效益比且适合上述病情的分子，许多药物在这些病情中的治疗指数较低。事实上，在上述氧化应激反应和/或内皮机能障碍的疾病中，许多药物表现出较低的活性和/或较高的毒性。

譬如，抗炎药如NSAID类和抗大肠菌(anticolitic)药物(例如5-氨基水杨酸及其衍生物)表现出本文下面所述的缺陷：NSAID导致中毒，特别是当机体衰弱或受到与氧化应激反应有关的疾病影响时。所述疾病譬如是：衰老、预先存在的溃疡、预先存在的胃出血；衰弱性慢性疾病，例如特别是那些影响心血管、肾脏器官、血液体质等的那些衰弱性慢性疾病。(“米索前列醇减轻接受非甾类抗炎药的类风湿关节炎患者中的严重胃肠道并发症，随机双盲安慰剂对照试验”F.E.Silverstein et al.，Ann.Intern.Med.123/4，241-9，1995；Martindale 31a ed.1996，pag.73，Current Medical Diagnosisand Treatment 1998，pages 431 and 794)。

抗炎药物在上述病理状况中对患者的给药只能以低于治疗所用的剂量给药，目的是避免显著的毒性现象。由此致使抗炎活性差。

用于治疗心绞痛、高血压和心律失常的β-阻断剂对呼吸器官表现出副作用(呼吸困难、支气管缩小)，因而它们可能通过使所述器官病变在患者中引起问题(哮喘、支气管炎)。所以，β-阻断剂甚至可能恶化呼吸性疾病如哮喘。因此在哮喘患者中必须使用减小剂量的此类药物，目的在于不危害呼吸机能。由此极大地降低了β-阻断剂的效能。

用于预防血栓现象的抗血栓形成药(如潘生丁、阿司匹林等)具有相同的缺陷。在受到与氧化应激反应和/或内皮机能障碍有关的病变影响的患者中，这些药物的治疗作用和耐受性如同在阿司匹林的情况中一样明显降低。