[发明专利]抗肺炎链球菌和呼吸道合胞病毒(RSV)的联合疫苗

说明书

本发明涉及新的疫苗制剂、其制备方法以及它们在预防和治疗中的应用。具体地说，本发明涉及给予儿童和老年人的联合疫苗。更具体地讲，本发明涉及针对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染或疾病的保护性联合疫苗。

肺炎链球菌是一种尤其在年轻人和老年人中引起相当高发病率和死亡率的革兰氏阳性菌。在美国，呼吸道和中耳的扩大建群(尤其在年幼的儿童中)是到医院就诊的一个最常见原因。肺炎链球菌细菌可以成为侵袭性细菌，感染下肺并引起肺炎。据估计，美国超过60岁的人的肺炎球菌性肺炎发病率达十万分之三至八。在20％的病例中肺炎球菌性肺炎导致菌血症和其它表现如脑膜炎，即使用抗生素治疗死亡率也接近30％。肺炎链球菌有90种已知血清型，它们是根据细菌周围的荚膜多糖结构确定的，荚膜多糖是肺炎链球菌的主要毒力因子。

已知一种17价肺炎球菌疫苗(Moniarix)，它建立在侵袭性疾病最常见的肺炎球菌血清型纯化多糖的基础上。在欧洲专利72513 B1中公开了这些多糖的纯化方法。使用低价疫苗进行疫苗效力试验证实，对这些联合疫苗中的血清型有70-90％有效。在美国对55岁以上的人使用14价疫苗的病例对照研究证实，70％有效(Mills，O.F.，和Rhoads，G.G；J.Clin.Epidemiol.(1996)；第49卷(6)631-636)。在足够血清反应的基础上可包括其它多糖(以制备23价肺炎球菌疫苗)，即使缺乏临床效力数据(K.R.Brown，‘联合疫苗与同时使用’，Williams等编辑，New York Academy of Sciences，1995，第241-249页)。

已经对用一种23价肺炎球菌疫苗(Pnu-Immune 23-Lederle USA)和流感疫苗(Fluarix)同时免疫接种进行了研究(TJ Fletcher，TWTunnicliffe，K Hammond，K Roberts，JG Ayres；(1997)Br.Med.J.314：1663)，在同时免疫接种或间隔一个月免疫接种之间没有观察到显著的免疫学差异。

通过使肺炎球菌多糖与蛋白载体化学偶联，可以使肺炎球菌多糖在婴儿中的免疫原性更强。正在进行临床效力实验以证实其预防婴儿中耳炎作用机理。

初次接种7-11价缀合肺炎球菌疫苗的婴儿可用23价普通多糖肺炎球菌疫苗加强免疫，以增加血清型覆盖度和IgG浓度(Block，SL，JA.Hedrick，R.A.Smith，R.D.Tyler，M.Giordani，M.D.Blum，J.Sadoff，E.Keegan；Abstract G-88，第37届ICAAC，Toronto(1997)；Anderson，E.L.，Kennedy，D.J.，Geldmacher，K.M.，Donnelly，J.，Mendelman，P；TheJournal of Paediatrics，1996年5月，第128卷，n°5，第1部分，649-653)。

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科病毒之一，它引起下呼吸道疾病，尤其是在儿童和婴儿中。近来的报导表明，RSV在成年人尤其是老年人中是一种重要的病原体。

RSV是一种包膜病毒，它具有一个由15,222个核苷酸组成的非节段负链核糖核酸(RNA)基因组，该基因组编码10种各自编码单一多肽的信使RNA。所述10种蛋白中的3种是跨膜表面蛋白：G蛋白(吸附蛋白)、F蛋白(融合蛋白)和SH蛋白。两种蛋白是病毒体基质蛋白(M和M2)，三种蛋白是核壳组成部分(N、P和L)，而两种蛋白是非结构蛋白(NS1和NS2)。RSV存在两种抗原性分离株，称为A株和B株。已经确定这些病毒株特征的主要差异在于G蛋白，而F蛋白是保守的。

呼吸道合胞病毒(RSV)呈季节性爆发，在温带气候的冬季和和热带气候的雨季达到高峰(DeSilva LM & Hanlon MG.呼吸道合胞病毒：儿童医院的5年研究报告，J Med Virol 1986；19：299-305)。无论在什么地方，RSV总是呈规律性可预测模式，而其它爆发性发生的呼吸道病毒病原体极少同时存在(Glezen WP & Denny FW.儿童急性下呼吸道疾病的流行病学，N.Engl.J.Med.1973；288：498-505)。