[发明专利]二膦酸在治疗血管发生中的用途

说明书

本发明涉及药物组合物和用途，特别是涉及包括二膦酸(bisphosphonates)的药物组合物并涉及二膦酸的新型治疗用途。

二膦酸广泛用于抑制骨吸收得到增加的各种良性和恶性疾病中破骨细胞的活性。因此，近来已经将二膦酸用于长期治疗患有多发性骨髓瘤(MM)的患者。这些焦磷酸盐类似物不仅可以减少与骨骼相关的疾病的发生、而且它们还可以对患者产生临床有益效果并改善存活率。二膦酸能够预防体内的骨吸收；二膦酸的治疗功效已经在治疗骨的佩吉特病、肿瘤诱发的血钙过多且更进一步说是骨转移瘤和多发性骨髓瘤(MM)的过程中得到了证实(综述参见FleischH1997的二膦酸临床研究(Bisphosphonates clinical.)-《骨疾病中的二膦酸》(Bisphosphonates in Bone Disease)：从实验室到患者(From theLaboratory to the Patient)，编辑：The Parthenon PublishingGroup，New York/London，68-163页)。二膦酸抑制骨吸收的机理仍然难以理解且看起来可根据所研究的二膦酸的不同而改变。已经证实二膦酸与骨的羟磷灰石晶体强力结合，从而减少了骨的更新和吸收、降低了血液中羟脯氨酸或碱性磷酸酶的水平并且还抑制了破骨细胞的活化和活性。

MM是一种浆细胞癌，其特征在于恶性浆细胞在骨髓内增殖和累积。主要临床结果是与病理性骨折和骨痛相关的裂解性骨损害。这些损害是由骨吸收过度所造成的，通常导致血钙过多。已经引入了二膦酸并结合常规的化疗来对MM进行长期治疗。近来已经证实诸如氯膦酸盐和氨羟二磷酸二钠这样的二膦酸可以减少诸如裂解性骨损害和病理性骨折这样的与骨骼相关的情况的发生并可以缓解骨痛和改善患者的生命质量。

目前已经令人意外地发现某些二膦酸对新近形成的毛细血管具有栓塞作用，所述的毛细血管是在与肿瘤生长和侵害以及诸如炎症、类风湿关节炎和骨关节炎这样的病理性情况相关的血管发生过程中形成的。此外，已经发现某些二膦酸抑制了哺乳动物模型和组织培养实验中生长因子诱发的血管发生和内皮细胞增殖。

因此，本发明提供了一种用于根据治疗需要治疗患者体内血管发生的方法，该方法包括对患者给予有效量的二膦酸的步骤。

本发明进一步提供了二膦酸在制备用于治疗血管发生的药物中的用途。

本发明进一步提供了二膦酸在治疗与哺乳动物体内疾病或病理情况相关的血管发生中的用途。

形成新血管的血管发生是在诸如修复、排卵和胚胎发生这样的许多生理过程中的主要情况。新血管形成也是诸如炎症、心肌缺血、类风湿关节炎、骨关节炎和例如肿瘤生长、侵害或转移这样的肿瘤形成这类许多病理情况的一个主要组成部分。许多固体肿瘤诱发从宿主血管床上形成新的毛细血管以便提供营养和氧。因此，本发明一般用于治疗疾病和医学情况，它们涉及包括如上所述在内的疾病或情况的建立和发展过程中的血管发生。涉及血管发生疾病和情况的其它和更为特殊的实例包括：视网膜病，例如糖尿病性视网膜病；银屑病；成血管细胞瘤(haemangioblastoma)；血管瘤(haemangioma)；疼痛；与年龄相关的黄斑变性；且特别是肿瘤疾病(固体肿瘤)，尤其是诸如乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)或前列腺癌。

本发明的用途和方法代表了对现存恶性疾病疗法的改进，其中将二膦酸用于预防或抑制骨转移瘤或骨吸收过度的发展并且还用于诸如类风湿关节炎和骨关节炎这样的炎症疾病疗法。已经发现二膦酸用于栓塞新近形成的血管的用途可使适当的治疗期后例如固体肿瘤这样的肿瘤和例如骨转移瘤这样的转移瘤得到抑制且甚至使例如固体肿瘤这样的肿瘤和例如骨转移瘤这样的转移瘤的大小减小。已经使用血管造影术观察到在二膦酸治疗后新近形成的血管消失而正常血管保持完整。此外，已经观察到栓塞的血管在停止用二膦酸治疗后没有恢复。还观察到在用二膦酸治疗后骨转移瘤、类风湿关节炎和骨关节炎患者感到疼痛减轻。

尽管尚不了解二膦酸作为导致新近形成的血管栓塞的活性剂的作用方式，但是看起来新近形成的血管(毛细血管)被阻断、部分或完全被消除或另外血管发生被逆转，从而在例如使用血管造影术观察例如炎症部位这样的肿瘤或疾病部位时使新近形成的血管(毛细血管)部分或完全消失。就本说明书的目的而言，术语“血管发生的栓塞性治疗”或“栓塞作用”指的是这些观察到的现象。

因此，在本发明的另一个方面中，提供了：

-一种用于根据治疗需要对患者体内的血管发生进行栓塞性治疗的方法，该方法包括对患者给予有效量的二膦酸的步骤；