[发明专利]含有西布曲明和奥利司他的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于治疗和预防与肥胖相关的并发症的方法并涉及用于这类方法的产品和药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种通过给予西布曲明或其盐或其代谢物和奥利司他来治疗与肥胖相关的并发症的方法并涉及含有这类化合物的产品和组合物。

盐酸西布曲明一水合物和奥利司他这两种药物目前被广泛用于治疗肥胖。然而，这两种化合物通过完全不同的机理来实现体重降低。

西布曲明在体内是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett，W.R.，Thomas，P.C.&Luscombe，G.P.(1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.)12，575-584和Luscombe，G.P.，Hopcroft，R.H.，Thomas，P.C.&Buckett，W.R.(1989)《神经药理学》(Neuropharmacology)28，129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino，M.&Souquet，A.-M.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145；Halford，J.C.G.，Heal，D.J.&Blundell，J.E.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)114，387P；和Stricker-Krongrad，A.，Souquet，A.-M.&Burlet，C.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley，I.P.，Heal，D.J.&Stock，MJ.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)114，388P；和Connoley，I.P.，Frost，I.，Heal，D.J.&Stock，M.J.(1996)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)117，170P)。

奥利司他抑制导致分解摄取的脂肪的脂酶(Borgstrom，B.(1988)《生物化学与生物物理学学报》(Biochem.Biophys.Acta)962(3)，308-316)；这种情况的结果是未吸收的脂肪从粪便中排泄。

已经报导了不应将奥利司他与食欲遏抑剂一起联用《纽约时代周刊》(The New York Times，1997年5月15日)。令人意外的是，目前已经发现共同给予盐酸西布曲明一水合物和奥利司他可对降体重产生有益作用。

因此，本发明提供了一种用于根据治疗需要治疗与人体肥胖相关的并发症的方法，该方法包括对人体给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的通式II的化合物的步骤，其中将通式I的化合物和通式II的化合物同时、分别或依次给药；所述的通式I的化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，其中R₁和R₂独立为H或甲基。

本发明可以提供下列优点。首先，所获得的有益作用高于通过单独给予通式I的化合物或通式II的化合物所获得的有益作用。其次，获得了协同作用，其中通过向第一试验组给予通式I的化合物和通式II的化合物所获得的有益作用高于通过向第二试验组给予通式I的化合物所获得的总的有益作用和通过向第三试验组中给予通式II的化合物所获得的有益作用。第三，当给予通式I的化合物或通式II的化合物之一所获得的有益作用已经达到坪值时，通过给予另一种化合物获得了进一步的有益作用。第四，可以将较低剂量的通式I化合物和通式II的化合物用于本发明，由此减少与给予较高剂量的各化合物相关的副作用。

本申请文件中使用的术语“与肥胖相关的并发症”指的是本领域技术人员公知与肥胖相关的疾病情况。该术语包括但不限于下列疾病：包括非胰岛素依赖性糖尿病在内的糖尿病；葡萄糖耐量异常；高血压；冠状动脉血栓形成；中风；抑郁症；焦虑；精神病(例如精神分裂症)；迟发性运动障碍；药物成瘾性；药物滥用；认知障碍；阿尔茨海默病；大脑局部缺血；强迫观念与行为；焦虑发作；社会恐怖；诸如贪食症、厌食、吃零食和过度饮食这样的饮食紊乱；脂类综合征；血糖过高；血脂过高；和哺乳动物、特别是人体内的应激反应。