[发明专利]左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的药物组合物，该组合物包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，涉及该组合物的制备方法，还涉及该组合物在治疗方法中的用途。本发明还涉及恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物在口服固体固定剂量组合(fixed dose combination)制备中的用途。

发明背景

恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的化学名称分别是(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺、(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸和(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸，例如一水合物的形式。恩他卡朋在美国专利No.5,446,194中被描述为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。美国专利No.5,446,194讨论了恩他卡朋的肠内与肠胃外给药途径。含有恩他卡朋和交联羧甲基纤维素钠的口服压实组合物是商业上可得到的，在欧洲市场上的商标为COMTESS和COMTAN，由芬兰Orion公司生产。左旋多巴和卡比多巴是最常用的治疗帕金森氏病的药物。左旋多巴和卡比多巴在欧洲市场可得到固体组合片剂，例如下列商标：NACOM(由DuPont Pharma销售)、ISICOM(由Isis-Chemie销售)、SINEMET(由DuPont Pharma销售)、SINEMETPLUS(由在英国的DuPontPharma销售)和SINEMETLP25(由DuPont Pharma销售)。

震颤麻痹的药物治疗需要在一天内采取若干次，才可保持患者没有症状发作。因此，使用恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴的固定剂量组合，代替在一天内服用若干次两种单独的片剂、即恩他卡朋片和左旋多巴-卡比多巴片，能够显著改进患者的顺应性。这对震颤与老年的震颤麻痹患者尤其重要。

我们已经发现，恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物可取地在摄取之后尽可能快地从口服组合物中释放。

此外，调整三种不同的活性成分从同一种口服固体组合物中的吸收是非常困难的。通常在实践中，一种活性成分的吸收可能减少，而另一种可能增加。在选择与若干活性成分结合用在药物组合物中的药物赋形剂、崩解剂和其他助剂时，不得不考虑大量因素，例如活性成分和助剂的化学与物理特征、活性成分的生物利用度、制备组合物的方法、组合物的稳定性等。

就申请人所知，上述专利和任何其他专利或出版物都没有描述包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物的口服固体组合物。

发明概述

申请人已经发现，恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物能够结合在一种口服固体组合物中，具有特别有趣的性质。

本发明因而提供口服固体固定剂量组合物，该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂(以下称为根据本发明的组合物)，它尤其具有可取的稳定性和生物利用度特征，并且易于吞咽。

确切地，本发明提供口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂是糖醇、淀粉或糖醇与淀粉。优选地，该糖醇是甘露糖醇，该淀粉是玉米淀粉。

本发明还提供稳定的口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂不是微晶纤维素。

申请人已经发现，增加卡比多巴从包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的口服固体组合物中的生物利用度的特别有趣的方法是单独加入卡比多巴，例如先将左旋多巴和恩他卡朋一起造粒，再单独向这些颗粒中加入卡比多巴。

因此，本发明进一步提供口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的赋形剂，其中大部分卡比多巴与恩他卡朋和/或左旋多巴是分离的。

实现卡比多巴与恩他卡朋和左旋多巴的分离有若干不同的技术，例如将恩他卡朋和左旋多巴一起混合、例如造粒，再单独加入卡比多巴。可以加入卡比多巴本身或其颗粒形式。

因此，本发明还提供用于制备口服固体药物组合物的方法，该组合物包含药理学上有效量的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的赋形剂，该方法包括先单独混合恩他卡朋和左旋多巴，再单独加入卡比多巴。