[发明专利](一)－(1S,4R)N－保护4－氨基－2－环戊烯－1－羧酸酯的制备方法

说明书

                          相关申请

本申请要求1999年6月28日美国临时申请60/141292的优先权。

                          发明背景

                          技术领域

本发明涉及结构式(I)所示(-)-(1S，4R)N-保护4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸酯的制备方法，其中，

R¹和R²分别选自H，烷基，环烷基，芳基和芳烷基。

式(I)化合物可作为中间体用于合成取代环戊烷衍生物，参见1997年12月17日提交的在审申请PCT/US98/26871，其中所述的取代环戊烷衍生物可抑制流感病毒神经酰胺酶，因而可用于治疗和/或预防流感病毒感染。

1997年12月17日提交的在审申请PCT/US98/26871中描述了一种制备化合物(I)的已知方法。

Taylor，J.C.等在JCS Chem Commun.，1990，1120(EP 42064)中描述了一种制备顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的方法，即酶促拆分(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(±)内酰胺。与此类似，Sicsic，J.等在Tetrahedron Lett.，1987，28，1887中用猪肝酯酶拆分(±)-顺式-4-乙酰亚氨基环戊-2-烯-羧酸甲酯。然而，用酶无法实现以上方法的大规模生产。

EP590685(Nohira，H.等)提供了一种用(+)-顺式-2-(苄基氨基)环己烷甲醇拆分(±)-顺式-4-苯甲酰氨基环戊-2-烯羧酸的经典方法。美国专利5,034,394(S.M.Daluge)提供了用二苯甲酰基-D-酒石酸拆分(±)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲醇的经典方法。经典拆分技术因成本高及试剂不易获得而不适宜用于大规模生产。

因此，需要一种可获得高得率和高对映体纯度的拆分结构式(I)所示(-)-(1S，4R)N-保护4-氨基-2-环戊-1-羧酸酯的方法。

                              发明概述

本发明涉及制备结构式(I)所示化合物的方法：其中，R¹和R²分别选自H，烷基，环烷基，芳基，取代芳基和芳烷基；该方法包括：

将式(II)所示(±)2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮与醇(III)和非水性酸反应，生成化合物IV，其中的X是相应的酸根阴离子；

将化合物(IV)与L-酒石酸和叔胺反应，生成相应的化合物(V)；

将化合物V悬浮在有机溶剂中，并在碱存在下与用化合物VI或化合物VII处理，生成化合物I。化合物VI，VII中的Y是氯或溴，R¹如前所述。

在本发明的另一种实施方式中，化合物I通过先用D-酒石酸拆分化合物IV，然后用L-酒石酸处理来制备。

                            详细描述

本文中，除非另做说明：

“烷基”包括1-8个碳原子的直链和支链，以1-3个碳原子为佳。烷基可包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。

“环烷基”表示3-8个碳原子的饱和单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“芳基”表示非取代碳族芳香环基团，例如苯基、萘基等，以苯基为佳。

“芳烷基”表示含芳基取代的C_1-6烷基，例如苄基、苯乙基等。

本文中除非另作说明，芳基和芳烷基上的取代基为一个或多个卤素，以一个或两个为佳。

描述取代基时的“分别”一词表示，当可能存在一个以上取代基时，这些取代基彼此可以相同或不同。

本发明所用“非水性酸”包括但不限于氯化氢气体，溴化氢气体，对甲苯磺酸，硫酸，高氯酸，四氟硼酸，甲磺酸等。

“*”表示立构形成中心。

当本发明化合物含一个立构形成中心时，该化合物以对映体形式存在。当化合物含两个或两个以上立构形成中心时，该化合物以非对映体形式存在。需要指出的是，所有这些异构体及其混合物都在本发明范围之内。

在本发明的优选实施方式之一中，所述过程用于制备R¹为叔丁基，R²为甲基的化合物I。

本发明涉及如方案1所示制备化合物I的方法：