[发明专利]单位剂量形式

说明书

                相关申请相互参照

本申请要求1999年4月30日递交的临时专利申请序号60/132,036的权益。

                  本发明领域

本发明涉及一种高度选择性的磷酸二酯酶(PDE)酶抑制剂并涉及其在药用单位剂量形式中的用途。详细地说，本发明涉及一种环鸟苷3’，5’-一磷酸酯特异性的5型磷酸二酯酶(PDE5)的有效抑制剂，当将该抑制剂结合到一种药用产品中时，以用于治疗性功能障碍。在此描述的单位剂量形式的特征在于选择性抑制PDE5，并因此在需要抑制PDE5的治疗领域提供益处，因此由于抑制其它磷酸二酯酶而产生的副作用最小或没有。

                  本发明背景

环鸟苷3’，5’-一磷酸酯特异性的磷酸二酯酶(cGMP-特异性的-PDE)抑制剂的生物化学作用、生理学作用和临床作用提示它们在各种需要调整平滑肌、肾脏、止血、炎症和/或内分泌功能的疾病状态中的效用。5型cGMP-特异性的-磷酸二酯酶(PDE5)在血管平滑肌中是主要的cGMP水解酶，并且它在阴茎海绵体中的表达已经报道(Taher等，J.Urol.，149页285A(1993))。因此，在治疗性功能障碍中PDE5是一个吸引人的目标(Murray，DN&P 6(3)，150-56页(1993))。

一种提供PDE5抑制剂的药用产品目前是可以得到并且以商标VIAGRA^销售。在VIAGRA^中的活性成分为sildenafil。该产品作为一种包含25、50和100mg sildenafil的片剂和一种包装插页的生产商品出售。所述包装插页提供比其它已知的磷酸二酯酶的抑制更有效的PDE5抑制剂sildenafil(比对PDE1的抑制大80倍，比对PDE2、PDE3和PDE4的抑制大1000倍)。已经报道Sildenafil对PDE5的IC₅₀为3nM(Drugs of the Future，22(2)138-143页(1997))和3.9nM(Boolel等，Int.J.of Impotence，8，47-52页(1996))。与对PDE3的选择性比较，sildenafil被描述为对PDE5具有4000倍的选择性，而与对PDE6的选择性比较，对PDE5仅有10倍的选择性。对于PDE6相对缺乏选择性，推测是与色觉有关的异常的基础。

当sildenafil商业上获得巨大的成功时，由于它的显著副作用包括面部潮红(10％的发生率)而迅速地下降。不利的副作用限制了sildenafil在患有视觉异常、高血压病人中的使用，最重要的是在使用有机硝酸酯的个体病人中的使用(Welds等，Amer.J.of Cardiology，83(5A)，21(C)-28(C)页(1999))。

在服用有机硝酸酯的患者中使用sildenafil在临床上引起血压显著下降，使患者处于危险之中。因此，对于sildenafil的包装标签对其与有机硝酸酯(如硝酸甘油、一硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、赤藓糖醇四硝酸酯)和其它以任何形式供应的二氧化氮定期或间歇地联合使用规定了严格的禁忌症，因为sildenafil加强降血压药硝酸酯的作用。见See C.R.Conti等，Amer.J.of Cardiology，83(5A)，29C-34C页(1999)。因此，即使sildenafil具有有效性，仍然需要确定用于治疗性功能障碍的改良药用产品。

Daugan美国专利5,859，006公开某些有效抑制cGMP-特异性的-PDE或PDE5的四环衍生物。在美国专利号5,859,006中公开的化合物的IC₅₀据报告在1nM到10μM的范围内。此类化合物的口服剂量对成年患者(70kg)平均为每日0.58mg。因此，据报道单位剂量形式(片剂或胶囊剂)的活性化合物为0.2到400mg。美国专利号5,859,006公开的化合物引起的显著不利副作用未公开。