[发明专利]胺修饰的假单孢菌素化合物

说明书

                      发明领域

本发明涉及假单孢菌素(pseudomycin)化合物，特别是胺修饰的假单孢菌素化合物。

                      发明背景

假单孢菌素是从丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae，与植物有关的细菌)的液体培养物中分离出的天然产物，并且已表明有抗真菌活性(参见Harrison，L.等人，“假单孢菌素，一族得自丁香假单胞菌的具有广谱抗真菌活性的新肽”J.Gen.Microbiology，137(12)，2857-65(1991)以及美国专利5,576,298和5,837,685)。与以前描述过的得自丁香假单胞菌的抗霉菌剂(例如丁香霉素、丁香毒素和丁香抑制素)不同，假单孢菌素A-C含有羟基天冬氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、脱氢氨基丁酸、赖氨酸和二氨基丁酸。

假单胞菌素A、A’、B、B’、C、C’的肽部分相应于具有末端羧基的L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr(4-Cl)，该羧基在N-末端Ser的OH上将大环闭合。类似物的区别在于N-酰基侧链，即假单孢菌素A被3，4-二羟基十四烷酰基N-酰化，假单孢菌素A’被3，4-二羟基十五烷酰基N-酰化，假单孢菌素B被3-羟基十四烷酰基N-酰化，假单孢菌素B’被3-羟基十二烷酰基N-酰化，假单孢菌素C被3，4-二羟基十六烷酰基N-酰化，假单孢菌素C’被3-羟基十六烷酰基N-酰化(参见Ballio，A.，等人，“得自丁香假单胞菌的生物活性脂缩肽：假单孢菌素，”FEBS Letters，355(1)，96-100，(1994)和Coiro，V.M.，等人，“使用得自NMR数据的几何位距和分子动力学通过计算机模拟确定的丁香假单胞菌MSU16H植物毒性脂缩肽假单孢菌素A的溶液构象，”Eur.J.Biochem.，257(2)，449-456(1998))。

已知假单孢菌素具有一些不利的生物作用。例如，当静脉内施用假单孢菌素时，已观察到了其破坏静脉的内皮、破坏组织、炎症、和对宿主组织的局部毒性。因为假单孢菌素具有得以证实的抗真菌活性和相当多未研究的化学特性，所以需要研究这类化合物以找到可用作具有较少不利副作用的抗真菌剂的其它潜在化合物。

                     发明概述

本发明提供了可用作抗真菌剂或者可用于设计抗真菌剂的下述结构所代表的胺修饰的假单孢菌素化合物、及其可药用盐和溶剂化物，其中R是其中

R^a和R^a′独立地为氢或甲基，或者R^a或R^a′为烷基氨基、与R^b或R^b′一起形成6-元环烷基环、6-元芳环或双键，或者与R^c一起形成6-元芳环；

R^b和R^b′独立地为氢、卤素、或甲基，或者R^b或R^b′是氨基、烷基氨基、α-乙酰乙酸酯、甲氧基、或羟基；

R^c是氢、羟基、C₁-C₄烷氧基、羟基(C₁-C₄)烷氧基，或者与R^e一起形成6-元芳环或C₅-C₆环烷基环；

R^e是氢，或者与R^f一起形成6-元芳环、C₅-C₁₄烷氧基取代的6-元芳环、或C₅-C₁₄烷基取代的6-元芳环，且

R^f是C₈-C₁₈烷基、C₅-C₁₁烷氧基、或联苯基；R是其中

R^g是氢、或C₁-C₁₃烷基，且