[发明专利]粘膜吸收甘草甜素制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种易被粘膜吸收，尤其易被消化道粒膜吸收的甘草甜素制剂。

背景技术

甘草甜素是甘草的主要药效成分，具有抗变态反应性、抗炎症、抗病毒及甾醇样等多种作用，主要用作慢性肝脏疾病的治疗药。甘草甜素的注射剂在静脉内给药时治疗效果很显著，但在口服时由于消化道吸收率低，不能得到满意的治疗效果。

另外，甘草甜素口服给药时，因在消化道粘膜表层存在的肠内细菌丛被水解而糖基脱离变成甘草亭酸后吸收，但是甘草亭酸的肝炎治疗效果比甘草甜素低得多。

为改善甘草甜素的生物利用度研究了制成栓剂直肠内给药的方法(特开平1-294619、特开平3-21122及特开平3-123731)。

又为了提高消化道的吸收，进行与脂肪酸甘油酯配合制成肠溶衣的口服制剂(特开平3-255037、脂肪乳剂或复合脂质混合体配合的口服制剂(特开平6-192107)等各种尝试。然而，用这些以往的栓剂或口服制剂不能得到充分发挥甘草甜素药效的血药浓度。

注射给药，不仅使患者疼痛，而且每次给医生添麻烦。从而尤其对慢性病患者的注射给药，对患者来说，在精神上和肉体上都相当痛苦。

因此，本发明的课题是取代针剂，开发提供可像口服制剂或栓剂那样，不使人和动物疼痛，不麻烦医生的给药方式的甘草甜素制剂。

发明的公开

本发明者们，为了解决上述课题反复深入研究结果，完成了本发明。即，将甘草甜素溶解或分散于由C_6-18脂肪酸甘油酯和C_6-18脂肪酸聚乙二醇酯组成的混合物的自身乳化型基质，向消化道或阴道给药，使以往的不能从口服制剂或栓剂得到充分的血药浓度的甘草甜素容易被消化道或阴道的粘膜(特别是大肠粘膜)吸收，得到对慢性肝脏疾病患者的治疗有效的血药浓度。

本发明要点如下：

(1)粘膜吸收甘草甜素制剂，由含有甘草甜素及C_6-18脂肪酸甘油酯与C_6-18脂肪酸聚乙二醇酯混合物组成。

(2)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C_6-18脂肪酸是饱和脂肪酸。

(3)前面(1)或(2)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，聚乙二醇平均分子量是100～800。

(4)前面(1)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，甘草甜素与酯混合物的重量配比为1∶0.05～10。

(5)前面(1)或(4)所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，C_6-18脂肪酸甘油酯与C_6-18脂肪酸聚乙二醇酯的重量混合比为1∶0.1～10。

(6)前面(1)～(5)任一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，还含有有机酸、螯合剂或表面活性剂。

(7)前面(1)～(6)任何一项所述的消化道粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂的药物是在大肠释放的口服制剂。

(8)前面(1)～(6)任何一项所述的粘膜吸收甘草甜素制剂，制剂是直肠或阴道用栓剂或者直肠或阴道用软膏。

本发明的主要成分甘草甜素是在豆科多年生草本植物甘草等根中所含的甙，因分子中有羧基也称甘草酸。在甘草甜素中存在碱金属盐等盐，当然这些盐也包括在本发明甘草甜素的范畴内。

甘草甜素水解经单葡糖醛酸酯变成甘草亭酸和两个分子的葡糖醛酸，甘草亭酸与甘草甜素比较，尤其其抗病毒作用低得多。因此，为了得到较好的治疗效果，尽量甘草甜素原样形态体内吸收为好。

C_6-18脂肪酸甘油酯是指含C_6-18脂肪酸甘油单、二及三酯中的至少一种，通常使用它们的混合物。

C_6-18脂肪酸是饱和或不饱和的碳原子数6-18的脂肪酸均可，但是优选使用饱和脂肪酸，特别是用碳原子数6-12的饱和脂肪酸，即用己酸、辛酸、癸酸及月桂酸。

C_6-18脂肪酸聚乙二醇酯中用的聚乙二醇的通常分子量为100～800，优选200～600的聚乙二醇，作为其酯，单、二或单二混合酯中任何一种都可以。构成聚乙二醇酯的C_6-18脂肪酸是与上述甘油脂用的脂肪酸相同。

甘油酯与聚乙二醇酯的重量混合比通常为1∶0.1～10，优选为1∶0.2～5。

甘油酯与聚乙二醇酯的混合酯是众所周知的自乳化基质(Self Emulsifying Agent)，以辛酰己酰聚乙二醇甘油酯之名载入欧洲药典，Gattefosse s.a.公司以LABRASOL的商品名市场销售，很方便地得到使用。