[发明专利]溶钙化合物

说明书

                          发明领域

本发明涉及治疗与骨或矿物质体内平衡异常有关的各种疾病，包括但不限于甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病和骨质疏松症。本发明的方法涉及钙受体的口服活性拮抗剂与抗吸收剂的共同给药。

在哺乳动物中，细胞外Ca²⁺处在严密的体内平衡控制之下，调节各种过程，例如血液凝结、神经与肌肉应激性和细胞功能。细胞外Ca²⁺抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(PTH)，抑制破骨细胞的骨吸收作用，以及刺激甲状腺C细胞分泌降钙素。钙受体蛋白能够使某些特定的细胞迅速响应于细胞外Ca²⁺浓度的变化。

PTH是调节血液和细胞外液中的Ca²⁺体内平衡的首要内分泌因子。通过作用于骨与肾细胞，PTH增加血液中的Ca²⁺水平。这种细胞外Ca²⁺的增加充当一种负反馈信号，降低PTH的分泌。细胞外Ca²⁺与PTH分泌的互反关系构成保持机体Ca²⁺体内平衡的重要机理。

细胞外Ca²⁺直接作用于甲状旁腺细胞，调节PTH的分泌。已经确认，甲状旁腺细胞表面蛋白的存在可检测细胞外Ca²⁺的变化。参见Brown等《自然》366：574，1993。在甲状旁腺细胞中，这种蛋白质、即钙受体充当细胞外Ca²⁺的受体，检测细胞外Ca²⁺离子浓度的变化，引发功能性细胞应答、即PTH分泌。

细胞外Ca²⁺影响各种细胞功能，参见Nemeth等《细胞与钙》11：319，1990。例如，细胞外Ca²⁺在滤泡旁细胞(C细胞)和甲状旁腺细胞中起到一定作用。参见Nemeth等《细胞与钙》11：323，1990。还研究了细胞外Ca²⁺对破骨细胞的作用。参见Zaidi《生物科学报道》10：493，1990。

已知有各种化合物模拟细胞外Ca²⁺对钙受体的作用。溶钙剂(calcilytics)是能够拮抗钙受体活性的化合物，由此导致一种或多种由细胞外Ca²⁺唤引的钙受体活性降低。溶钙剂在对Ca²⁺受体有活性的钙受体调制剂的探索、研制、设计、修饰和/或构建中可用作前导分子。这类溶钙剂可用于各种以一种或多种组分水平异常为特征的疾病状态的治疗，这些组分例如多肽如激素、酶或生长因子，其表达和/或分泌受一种或多种Ca²⁺受体活性的调节或影响。溶钙化合物的靶疾病或障碍包括一些涉及骨与矿物质代谢异常的疾病。

钙体内平衡是以一种或多种下列活性异常为特征的：血清钙的异常增加或减少；钙的尿排泄的异常增加或减少；骨钙水平的异常增加或减少(例如，正如骨矿物质密度测量所评估的)；饮食钙的异常吸收；影响血清钙水平的信使、例如PTH和降钙素的产生和/或释放的异常增加或减少；和由影响血清钙水平的信使引起的应答的异常改变。

因而，钙受体拮抗剂为与骨或矿物质体内平衡异常有关的疾病的药物治疗提供了独特的方法，这些疾病例如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病和骨质疏松症。

众所周知的是例如在甲状旁腺机能亢进中所见到的PTH的慢性升高引起破骨细胞介导的骨损失和骨组织学异常。Dobnig和Tumer《内分泌学》Vol.138，pp.4607-4612(1997)显示，大剂量PTH皮下输注(40和80μg/kg/天)2小时或以上，引起体重迅速下降、血钙过多和骨骼组织学异常，这与在甲状旁腺机能亢进中所见到的变化是一致的。该文献指出，尽管PTH的间歇给药在进行骨生成中是可取的，不过如果PTH升高太长时间，那么骨吸收也升高了。这种PTH升高持续时间上的局限限制了可能用于拮抗钙受体的化合物的选择。

因此，在工业中存在对能够利用钙受体拮抗剂的疗法的需要，该拮抗剂可能引起瞬间PTH升高，而不引起文献所证实的伴发吸收问题。

进一步对这样一种疗法存在需要，它导致较低程度的PTH升高，同时具有与目前可利用的治疗相同的有益效果。

                          发明概述