[发明专利]治疗糖尿病的方法

说明书

                      技术领域

本发明涉及医药领域，特别是通过施用与胰岛素样生长因子结合蛋白-3复合的胰岛素样生长因子I(IGF-I/IGFBP-3复合物)来治疗糖尿病症状。

                      背景技术

糖尿病是与代谢、血管、和神经病性成分有关的综合征。特征通常是高血糖的代谢综合征包括由于缺乏或显著降低的胰岛素分泌和/或无效的胰岛素作用而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白代谢改变。血管综合征包括血管异常，导致心血管、视网膜和肾并发症。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的一部分。

生长因子是在确定群体的靶细胞中刺激多种生物反应(例如DNA合成、细胞分裂、特定基因的表达等)的多肽。已鉴定出了多种生长因子，包括β-转化生长因子(TGF-β)超家族，而TGF-β超家族包括TGF-βs(1-5等)以及骨形态发生蛋白(BMPs)、活化素和抑制素等，表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)和IGF-II。

IGF-I和IGF-II在氨基酸序列和结构方面相关，每一多肽具有大约7.5千道尔顿(kD)的分子量。IGF-I介导生长激素的主要作用，因此是出生后生长的主要介质。IGF-I和IGF-II都具有胰岛素样活性(因此它们称为胰岛素样生长因子)，并且对神经组织、肌肉、生殖组织、骨骼组织和多种其它组织有促有丝分裂作用(刺激细胞分裂)。与大多数生长因子不同，IGFs以相当大的量存在于循环中，但是在循环或其它体液中仅有少量IGF是游离的。大多数循环的IGF与称为IGFBP-3的IGF结合蛋白结合。

几乎所有IGF都是以由IGF-I或IGF-II、IGFBP-3、和称为酸不稳定亚单位(ALS)的较大蛋白亚单位组成的非共价连接的三元复合物形式存在于循环中。这样的三元复合物由等摩尔量的三种成分组成。ALS不具有任何直接的IGF结合活性，并且似乎仅结合IGF/IGFBP-3二元复合物。IGF+IGFBP-3+ALS三元复合物的分子量约为150Kd。有人提出该三元复合物在循环中起的作用是“作为阻止游离IGF浓度迅速改变的IGF-I和IGF-II的贮器和缓冲物”(Blum等人，1991，“作为临床指标的血浆IGFBP-3水平”，Modem Concepts in Insulin-LikeGrowth Factors，E.M.Spencer，ed.，Elsevier，纽约，pp.381-393)。据信该三元复合物还通过结合IGF-I/IGFBP-3复合物并限制其分布来防止由于高剂量IGF-I所致的低血糖(Zapf等人，1994，“静脉内注射的胰岛素样生长因子(IGF)I/IGF结合蛋白-3复合物在垂体切除的大鼠中表现出胰岛素样作用，但是在正常大鼠中则没有”，ClinicalInvestigation 95：179-186)。

在循环中几乎所有IGF-I、IGF-II和IGFBP-3都作为复合物存在，因此只有非常少的游离IGF可被检测到。此外，在血液中高水平的IGF通常认为是不利的。施用IGF-I的最常见副作用是引起临床显著的低血糖。静脉内给药时30μg/kg剂量以及皮下给药时100μg/kg剂量的IGF-I在人体内引起显著的低血糖(显著的低血糖通常定义为血糖下降30％或更多)(Lieberman等人，1992，“重组人胰岛素样生长因子-I(rhIGF-I)对人体中总的和游离IGF-I浓度、IGF-结合蛋白、以及血糖反应的影响”，J.Clin.Endocrinol.Metab.75(1)：30-36；Guler等人，1987，“重组人胰岛素样生长因子I在健康成人中的短期代谢作用”，New England J.Med.317(3)：137-140)。其它经常观察到的施用游离IGF-I的显著副作用包括水肿、颌疼痛和低磷酸盐血症。